サイトカイン誘導キラー細胞 (CIK) 免疫療法との併用化学療法のプレコンディショニング

肺がんは、罹患率と死亡率の増加とともに、がん関連死の主な原因の 1 つになりました。 また、非小細胞肺がん (NSCLC) は、全肺がん患者の約 85% を占めています。 ますます多くの分子標的療法が臨床で使用されていますが、全体的な治療効果は期待どおりではありません. 新しい治療法を模索することが急務です。

進行性 NSCLC の主な治療法は化学療法ですが、NSCLC における化学療法の効果は頭打ちになっています。 化学療法と他の治療法の併用は、がん治療研究において最も有望な方向性です。 化学療法は免疫系を破壊する可能性があるため、化学療法と免疫療法の間には相反する関係があることが広く受け入れられていました。 しかし、化学療法は抑制的な免疫微小環境を調節し、がん細胞の免疫原性をアップレギュレートし、その後免疫系の抗腫瘍効果を高めることができると確信していました. 従来の化学療法剤は、細胞毒性薬だけでなく、免疫調節剤でもあります。 増加する証拠は、化学療法と免疫療法の組み合わせがより効果的な抗腫瘍結果を示すことを示しています。

養子細胞免疫療法は、がんとの戦いにおいて最も有望な治療法の 1 つです。 CIK 細胞は、インターフェロン-γ、インターロイキン-2、および抗 CD3 抗体による in vitro 増殖後のヒト末梢血またはマウス脾臓に由来する不均一な細胞集団です。 CIK 細胞は、さまざまな腫瘍細胞に対する強力な主要組織適合遺伝子複合体 (MHC) の無制限の細胞毒性を媒介し、事前の露出やプライミングなしで腫瘍細胞を認識して殺すことができます。 インビトロで拡大された CIK 細胞のバルク培養内で区別できる主な亜集団が 2 つあります。 CIK 細胞の抗腫瘍活性は、主に CD3+CD56+ 細胞に限定されていると報告されています。 養子免疫療法の 1 つである養子 CIK 細胞移植は、従来の治療法に難治性の固形腫瘍の治療における有望な非毒性抗がん療法です。 ただし、臨床研究では、CIK 細胞転送の治療活性は予想されるほど効率的ではありません。これは、腫瘍の異常な微小環境が原因である可能性があり、CIK 細胞の浸潤と細胞毒性を妨げます。 したがって、がん患者の臨床効果を改善するために、養子CIK細胞の有効性を高める効果的な治療法を見つけることが急務です。

腫瘍免疫療法は、全身性免疫寛容や腫瘍局所免疫逃避など、多くの課題に直面しています。 免疫系の発達において、自己抗原に親和性の高いT細胞はすべて胸腺でネガティブセレクションによって除去され、腫瘍細胞が発現した自己抗原に結合するT細胞も排除されます。 しかし、制御性T細胞（Treg細胞）が中心的な役割を果たす腫瘍の免疫回避には、免疫抑制細胞がより重要です。 制御性 T 細胞は、他の細胞の免疫応答を抑制する免疫系の構成要素です。 これは、過剰な反応を防ぐために免疫システムに組み込まれている重要な「セルフチェック」です。 制御性 T 細胞には多くの形態がありますが、最もよく理解されているのは、分化群 4 (CD4)、分化群 25 (CD25)、Foxp3、細胞傷害性 T リンパ球関連分子 4 (CTLA-4)、およびグルココルチコイドを発現する細胞です。誘導腫瘍壊死因子受容体 (GITR)。 これまでのところ、Treg 細胞の正確な作用機序は不明であり、細胞間接触や分泌されたサイトカイン (IL-10、トランスフォーミング増殖因子 (TGF)-β) を含むと考えられています。 さらに、骨髄由来サプレッサー (MDSC) など、癌の免疫逃避に重要な役割を果たす免疫抑制細胞がいくつかあります。 腫瘍細胞自体も、腫瘍関連抗原の低発現、MHC-I 分子の低発現、細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) の活性化のための共活性化シグナルの欠損、IL- などの免疫抑制サイトカインの分泌を通じて、抗がん免疫反応を阻害する可能性があります。 １０およびＴＧＦ－βは、Ｆａｓリガンド、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）を発現し、効果細胞のアポトーシスを誘導する。

パクリタキセル (PTX) は、がんの化学療法で使用される有糸分裂阻害剤です。 パクリタキセルは微小管を安定化させ、その結果、細胞分裂中の微小管の正常な分解を妨げます。 ドセタキセルとともに、タキサンの薬物カテゴリーを形成します。 PTX は、腫瘍細胞の免疫原性アポトーシスを誘導することにより、抗原提示を強化できます。 PTX は、toll 様受容体シグナル伝達経路を介して樹状細胞を活性化し、自然免疫応答を開始することもできます。 PTX は、効果的な細胞傷害性 T 細胞応答に寄与する T ヘルパー タイプ I サイトカインの産生を誘導することも報告されています。 一方、シスプラチン (DDP) は、腫瘍細胞上の NKG2D リガンド (NKG2DL) の発現をアップレギュレートし、NKG2D 発現リンパ球の溶解に対して腫瘍細胞を感作します。 DDP はまた、Fas の腫瘍細胞発現を増加させ、それによって Fas リガンド (FasL) 陽性の免疫エフェクターに対する脆弱性を増加させる可能性があります。 PTX によるネオアジュバント化学療法は、乳癌の腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) 細胞の浸潤を誘発することが報告されており、これは臨床効果に関連していました。 私たちの以前の研究では、腫瘍内および脾臓の制御性 T 細胞 (Treg 細胞) の頻度が大幅に減少し、CD3 + T リンパ球の腫瘍内蓄積が肺癌モデルでの化学療法前処理後に増強されることも示されました。

私たちの以前の研究に基づいて、この臨床試験は、自家養子CIK細胞免疫療法と組み合わせたTPレジメンのプレコンディショニング化学療法（PTX + DDP）が、より良い臨床結果でNSCLC患者に利益をもたらすかどうかを調査するために提案されています。