Präkonditionierende Chemotherapie-Kombination mit Zytokin-induzierter Killerzellen (CIK)-Immuntherapie

Lungenkrebs ist zu einer der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle geworden, mit steigender Morbidität und Mortalität. Und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) macht etwa 85 % aller Lungenkrebspatienten aus. Obwohl immer mehr molekulare Zieltherapien im klinischen Einsatz sind, entsprechen die Behandlungseffekte insgesamt nicht den Erwartungen. Es ist dringend erforderlich, neue Behandlungsschemata zu erforschen.

Chemotherapie ist die Hauptmodalität für die Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC, jedoch hat die Wirkung der Chemotherapie bei NSCLC ein Plateau erreicht. Die Kombination der Chemotherapie mit anderen Therapien ist die aussichtsreichste Ausrichtung in der Krebsbehandlungsforschung. Es wurde allgemein anerkannt, dass es eine widersprüchliche Beziehung zwischen Chemotherapie und Immuntherapie gibt, da Chemotherapeutika das Immunsystem zerstören könnten. Es war jedoch davon überzeugt, dass eine Chemotherapie die supprimierende Mikroumgebung des Immunsystems modulieren und die Immunogenität von Krebszellen hochregulieren und anschließend die Antitumorwirkung des Immunsystems verstärken könnte. Traditionelle Chemotherapeutika sind nicht nur Zytostatika, sondern auch Immunregulatoren. Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass eine Kombination aus Chemotherapie und Immuntherapie ein wirksameres Anti-Tumor-Ergebnis zeigen würde.

Die adoptive Zellimmuntherapie ist eine der aussichtsreichsten Behandlungen im Kampf gegen Krebs. CIK-Zellen sind heterogene Zellpopulationen, die nach In-vitro-Expansion mit Interferon-γ, Interleukin-2 und Anti-CD3-Antikörpern aus menschlichem peripherem Blut oder der Milz von Mäusen stammen. CIK-Zellen vermitteln eine starke uneingeschränkte Zytotoxizität des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) gegen eine Vielzahl von Tumorzellen und können Tumorzellen ohne vorherige Exposition oder Priming erkennen und töten. Es gibt zwei Hauptsubpopulationen, die innerhalb der Massenkultur von in vitro expandierten CIK-Zellen unterschieden werden können, eine, die CD3 und Cluster of Differentiation 56(CD56)-Moleküle (CD3+CD56+) koexprimiert, während die andere einen CD3+CD56-Phänotyp aufweist. Es wurde berichtet, dass die Antitumoraktivität von CIK-Zellen hauptsächlich auf die CD3+CD56+-Zellen beschränkt ist. Der adoptive CIK-Zellentransfer, eine der adoptiven Immuntherapien, stellt eine vielversprechende, nicht toxische Krebstherapie bei der Behandlung von soliden Tumoren dar, die gegenüber herkömmlichen Therapien resistent sind. In klinischen Studien ist die therapeutische Aktivität des CIK-Zelltransfers jedoch nicht so effizient wie erwartet, was durch die abnormale Mikroumgebung des Tumors verursacht werden könnte, die die CIK-Zellinfiltration und Zytotoxizität behindert. Daher ist es dringend erforderlich, eine wirksame Therapie zu finden, um die Wirksamkeit der adoptiven CIK-Zellen zu verbessern, um die klinische Wirkung von Krebspatienten zu verbessern.

Die Tumorimmuntherapie steht vor zahlreichen Herausforderungen wie der systemischen Immuntoleranz und dem tumorlokalen Immune Escape. Bei der Entwicklung des Immunsystems werden alle T-Zellen mit hoher Affinität zum Selbstantigen durch die negative Selektion im Thymus beseitigt, ebenso wie die T-Zellen, die an das von Tumorzellen exprimierte Selbstantigen binden. Wichtiger für die Tumor-Immunumgehung sind jedoch die Immunsuppressionszellen, bei denen regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) eine zentrale Rolle spielen. T-regulatorische Zellen sind eine Komponente des Immunsystems, die Immunantworten anderer Zellen unterdrücken. Dies ist ein wichtiger „Selbsttest“, der in das Immunsystem eingebaut ist, um überschießende Reaktionen zu verhindern. Regulatorische T-Zellen gibt es in vielen Formen, wobei die am besten verstandenen diejenigen sind, die Differenzierungscluster 4 (CD4), Differenzierungscluster 25 (CD25), Foxp3, zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Molekül 4 (CTLA-4) und Glukokortikoid exprimieren. induzierter Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor (GITR). Bisher sind die genauen Wirkmechanismen der Treg-Zellen noch unklar, zu denen unter anderem Zell-Zell-Kontakt und sezernierte Zytokine (IL-10, Transforming Growth Factor (TGF)-β) vermutet werden. Darüber hinaus gibt es einige andere immunsuppressive Zellen, wie z. B. myeloische Suppressorzellen (MDSC), die eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr von Krebs spielen. Tumorzellen selbst könnten auch die Antikrebs-Immunreaktion durch geringe Expression von Tumor-assoziiertem Antigen, geringe Expression von MHC-I-Molekülen, Defekt des koaktivierenden Signals für die Aktivierung von zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL), Sekretion von immunsuppressiven Zytokinen wie IL- 10 und TGF-β, die den Fas-Liganden, Tumornekrosefaktor-verwandten Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL) exprimieren und die Apoptose von Effektzellen induzieren.

Paclitaxel (PTX) ist ein Mitosehemmer, der in der Krebschemotherapie eingesetzt wird. Paclitaxel stabilisiert Mikrotubuli und stört dadurch den normalen Abbau von Mikrotubuli während der Zellteilung. Zusammen mit Docetaxel bildet es die Wirkstoffklasse der Taxane. PTX kann die Antigenpräsentation verstärken, indem es die immunogene Apoptose von Tumorzellen induziert. PTX kann auch dendritische Zellen über die Toll-like-Rezeptor-Signalwege aktivieren, um eine angeborene Immunantwort auszulösen. Es wurde auch berichtet, dass PTX die Produktion von T-Helfer-Typ-I-Zytokinen induziert, was zu wirksamen zytotoxischen T-Zell-Antworten beiträgt. Während Cisplatin (DDP) die Expression des NKG2D-Liganden (NKG2DL) auf Tumorzellen hochregulieren kann, wodurch die Tumorzelle für die Lyse von NKG2D-exprimierenden Lymphozyten sensibilisiert wird. DDP kann auch die Expression von Fas in Tumorzellen erhöhen, wodurch ihre Anfälligkeit für Fas-Liganden (FasL)-positive Immuneffektoren erhöht wird. Es wurde berichtet, dass eine neoadjuvante Chemotherapie mit PTX eine Infiltration von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL)-Zellen bei Brustkrebs induzieren könnte, was mit den klinischen Wirkungen in Zusammenhang stand. Unsere früheren Arbeiten zeigten auch, dass die Häufigkeit von intratumoralen und milzregulatorischen T-Zellen (Treg-Zellen) signifikant verringert war und die intratumorale Akkumulation von CD3+ T-Lymphozyten nach Chemotherapie-Vorbehandlung in Lungenkrebsmodellen verstärkt wurde.

Basierend auf unseren früheren Arbeiten soll diese klinische Studie untersuchen, ob eine präkonditionierende Chemotherapie des TP-Regimes (PTX + DDP) in Kombination mit einer autologen adoptiven CIK-Zell-Immuntherapie NSCLC-Patienten mit einem besseren klinischen Ergebnis zugute kommen könnte.