Combinación de quimioterapia de preacondicionamiento con inmunoterapia de células asesinas inducidas por citoquinas (CIK)

El cáncer de pulmón se ha convertido en una de las principales causas de muerte por cáncer, con una morbilidad y mortalidad cada vez mayores. Y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa aproximadamente el 85 % de todos los pacientes con cáncer de pulmón. Aunque cada vez se utilizan más terapias dirigidas por moléculas en la práctica clínica, los efectos generales del tratamiento no están a la altura de las expectativas. Es urgente explorar nuevos regímenes de tratamiento.

La quimioterapia es la modalidad principal para el tratamiento del NSCLC avanzado; sin embargo, el efecto de la quimioterapia en el NSCLC se ha estancado. La combinación de quimioterapia con otras terapias es la orientación más prospectiva en la investigación del tratamiento del cáncer. Se aceptó ampliamente que existía una relación de conflicto entre la quimioterapia y la inmunoterapia, ya que la quimioterapia podía destruir el sistema inmunitario. Sin embargo, estaba convencido de que la quimioterapia podría modular el microambiente inmunitario supresor y regular al alza la inmunogenicidad de las células cancerosas y, posteriormente, mejorar los efectos antitumorales del sistema inmunitario. Los quimioterapéuticos tradicionales no son solo fármacos citotóxicos, sino también reguladores de la inmunidad. Evidencias crecientes indican que la combinación de quimioterapia e inmunoterapia mostraría resultados antitumorales más efectivos.

La inmunoterapia de células adoptivas es uno de los tratamientos más prospectivos en la batalla contra el cáncer. Las células CIK son poblaciones celulares heterogéneas derivadas de sangre periférica humana o bazo de ratón después de la expansión in vitro con interferón-γ, interleucina-2 y anticuerpos anti-CD3. Las células CIK median la potente citotoxicidad sin restricciones del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) contra una variedad de células tumorales y pueden reconocer y destruir células tumorales sin exposición previa o cebado. Se pueden distinguir dos subpoblaciones principales dentro del cultivo a granel de células CIK expandidas in vitro, una que expresa conjuntamente el CD3 y el grupo de moléculas de diferenciación 56 (CD56) (CD3+CD56+), mientras que la otra presenta un fenotipo CD3+CD56-. Se ha informado que la actividad antitumoral de las células CIK está restringida principalmente a las células CD3+CD56+. La transferencia de células CIK adoptivas, una de las inmunoterapias adoptivas, representa una prometedora terapia anticancerígena no tóxica en el tratamiento de tumores sólidos refractarios a las terapias convencionales. Sin embargo, en los estudios clínicos, la actividad terapéutica de la transferencia de células CIK no es tan eficiente como se esperaba, lo que podría deberse al microambiente anormal del tumor, que impide la infiltración de células CIK y la citotoxicidad. Por lo tanto, es urgente encontrar una terapia eficaz para mejorar la eficacia de las células CIK adoptivas para mejorar el efecto clínico de los pacientes con cáncer.

La inmunoterapia tumoral se enfrenta a numerosos desafíos, como la tolerancia inmunitaria sistémica y el escape inmunitario local del tumor. En el desarrollo del sistema inmunitario, todas las células T con alta afinidad por el autoantígeno son eliminadas por la selección negativa en el timo, así como las células T que se unen al autoantígeno expresado por las células tumorales. Sin embargo, las células inmunosupresoras son más importantes para la evasión inmunológica tumoral, en la que las células T reguladoras (células Treg) desempeñan un papel central. Las células T reguladoras son un componente del sistema inmunitario que suprime las respuestas inmunitarias de otras células. Este es un importante "autocontrol" integrado en el sistema inmunitario para evitar reacciones excesivas. Las células T reguladoras vienen en muchas formas, siendo las más conocidas las que expresan el grupo de diferenciación 4 (CD4), el grupo de diferenciación 25 (CD25), Foxp3, la molécula 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y glucocorticoide. receptor del factor de necrosis tumoral inducido (GITR). Hasta ahora, los mecanismos de acción precisos de las células Treg aún no están claros, lo que se supone que incluye el contacto célula-célula y las citocinas secretadas (IL-10, factor de crecimiento transformante (TGF)-β). Además, hay algunas otras células inmunosupresoras, como el supresor derivado de mieloide (MDSC), que juegan un papel importante en el escape inmunológico del cáncer. Las propias células tumorales también podrían inhibir la inmunorreacción anticancerígena a través de la baja expresión del antígeno asociado al tumor, la baja expresión del MHC-I molecular, el defecto de la señal de coactivación para la activación de los linfocitos T citotóxicos (CTL), la secreción de citocinas inmunosupresoras, como IL- 10 y TGF-β, expresando ligando Fas, ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) e induciendo la apoptosis de las células efecto.

El paclitaxel (PTX) es un inhibidor mitótico que se usa en la quimioterapia contra el cáncer. Paclitaxel estabiliza los microtúbulos y, como resultado, interfiere con la descomposición normal de los microtúbulos durante la división celular. Junto con docetaxel, forma la categoría de fármacos de los taxanos. La PTX puede mejorar la presentación del antígeno al inducir la apoptosis inmunogénica de las células tumorales. La PTX también puede activar las células dendríticas a través de las vías de señalización del receptor tipo toll para iniciar la respuesta inmunitaria innata. También se ha informado que la PTX induce la producción de citoquinas auxiliares T tipo I que contribuyen a respuestas de células T citotóxicas efectivas. Mientras que el cisplatino (DDP) puede regular al alza la expresión del ligando NKG2D (NKG2DL) en las células tumorales, sensibilizándolas así a la lisis de los linfocitos que expresan NKG2D. El DDP también puede aumentar la expresión de Fas en las células tumorales, lo que aumenta su vulnerabilidad a los efectores inmunitarios positivos para el ligando de Fas (FasL). Se ha informado que la quimioterapia neoadyuvante con PTX podría inducir la infiltración de células de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en el cáncer de mama, lo que se relacionó con los efectos clínicos. Nuestro trabajo anterior también indicó que las frecuencias de células T reguladoras intratumorales y esplénicas (células Treg) se redujeron significativamente y la acumulación intratumoral de linfocitos T CD3+ aumentó después del pretratamiento con quimioterapia en modelos de cáncer de pulmón.

Sobre la base de nuestros trabajos anteriores, se propone este ensayo clínico para explorar si la quimioterapia de preacondicionamiento del régimen TP (PTX+DDP) combinada con inmunoterapia con células CIK adoptivas autólogas podría beneficiar a los pacientes con NSCLC con un mejor resultado clínico.