Combinação de quimioterapia de pré-condicionamento com imunoterapia de células assassinas induzidas por citocinas (CIK)

O câncer de pulmão tornou-se uma das principais causas de morte relacionadas ao câncer, com aumento da morbidade e mortalidade. E o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) representa cerca de 85% de todos os pacientes com câncer de pulmão. Embora mais e mais terapias alvo de moléculas estejam em uso clínico, os efeitos gerais do tratamento não correspondem às expectativas. É urgente que se explorem novos regimes de tratamento.

A quimioterapia é a principal modalidade para o tratamento de NSCLC avançado, no entanto, o efeito da quimioterapia em NSCLC atingiu um platô. A combinação de quimioterapia com outras terapias é a orientação mais prospectiva na pesquisa de tratamento do câncer. Foi amplamente aceito que havia uma relação de conflito entre a quimioterapia e a imunoterapia, pois os quimioterápicos poderiam destruir o sistema imunológico. No entanto, estava convencido de que a quimioterapia poderia modular o microambiente imunológico supressivo e regular a imunogenicidade das células cancerígenas, aumentando posteriormente os efeitos antitumorais do sistema imunológico. Os quimioterápicos tradicionais não são apenas drogas citotóxicas, mas também reguladores da imunidade. Evidências crescentes indicam que a combinação de quimioterapia e imunoterapia mostraria resultados antitumorais mais eficazes.

A imunoterapia celular adotiva é um dos tratamentos mais promissores na batalha contra o câncer. As células CIK são populações celulares heterogêneas derivadas de sangue periférico humano ou baço de camundongos após expansão in vitro com interferon-γ, interleucina-2 e anticorpos anti-CD3. As células CIK medeiam a potente citotoxicidade irrestrita do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) contra uma variedade de células tumorais e podem reconhecer e matar células tumorais sem exposição prévia ou iniciação. Existem duas subpopulações principais que podem ser distinguidas dentro da cultura em massa de células CIK expandidas in vitro, uma co-expressando as moléculas CD3 e cluster de diferenciação 56 (CD56) (CD3+CD56+) enquanto a outra apresenta um fenótipo CD3+CD56-. A atividade antitumoral das células CIK foi relatada como restrita principalmente às células CD3+CD56+. A transferência adotiva de células CIK, uma das imunoterapias adotivas, representa uma promissora terapia anticancerígena não tóxica no tratamento de tumores sólidos refratários às terapias convencionais. No entanto, em estudos clínicos, a atividade terapêutica de transferência de células CIK não é tão eficiente quanto o previsto, o que pode ser causado pelo microambiente anormal do tumor, impedindo a infiltração e citotoxicidade das células CIK. Assim, é urgente encontrar uma terapia eficaz para aumentar a eficácia da célula CIK adotiva, de modo a melhorar o efeito clínico de pacientes com câncer.

A imunoterapia tumoral enfrenta inúmeros desafios, como a tolerância imunológica sistêmica e o escape imune local do tumor. No desenvolvimento do sistema imunológico, todas as células T com alta afinidade ao autoantígeno são eliminadas pela seleção negativa no timo, assim como as células T que se ligam ao autoantígeno expresso pelas células tumorais. No entanto, as células de imunossupressão são mais importantes para a evasão imune tumoral, na qual as células T reguladoras (células Treg) desempenham papel central. As células reguladoras T são um componente do sistema imunológico que suprime as respostas imunes de outras células. Esta é uma importante "autoavaliação" incorporada ao sistema imunológico para evitar reações excessivas. Células T reguladoras vêm em muitas formas, sendo as mais bem compreendidas aquelas que expressam cluster de diferenciação 4 (CD4), cluster de diferenciação 25 (CD25), Foxp3, molécula associada a linfócitos T citotóxicos-4 (CTLA-4) e glicocorticóide- receptor do fator de necrose tumoral induzida (GITR). Até agora, os mecanismos precisos de ação das células Treg ainda não estão claros, o que supostamente inclui o contato célula-célula e citocinas secretadas (IL-10, fator de crescimento transformador (TGF)-β). Além disso, existem algumas outras células imunossupressoras, como o supressor derivado de mielóide (MDSC), desempenhando um papel importante no escape imune do câncer. As próprias células tumorais também podem inibir a imunorreação anticancerígena através da baixa expressão do antígeno associado ao tumor, baixa expressão do MHC-I molecular, defeito do sinal coativador para a ativação de linfócitos T citotóxicos (CTL), secretando citocinas imunossupressoras, como IL- 10 e TGF-β, expressando o ligante Fas, ligante indutor de apoptose relacionada ao fator de necrose tumoral (TRAIL) e induzindo a apoptose de células de efeito.

Paclitaxel (PTX) é um inibidor mitótico usado na quimioterapia do câncer. O paclitaxel estabiliza os microtúbulos e, como resultado, interfere na degradação normal dos microtúbulos durante a divisão celular. Juntamente com o docetaxel, forma a categoria de medicamentos dos taxanos. A PTX pode aumentar a apresentação do antígeno induzindo a apoptose imunogênica das células tumorais. A PTX também pode ativar as células dendríticas através das vias de sinalização do receptor toll-like para iniciar a resposta imune inata. Também foi relatado que a PTX induz a produção de citocinas T helper tipo I, contribuindo para respostas efetivas de células T citotóxicas. Enquanto a cisplatina (DDP) pode regular positivamente a expressão do ligante NKG2D (NKG2DL) em células tumorais, sensibilizando assim as células tumorais à lise de linfócitos que expressam NKG2D. O DDP também pode aumentar a expressão de Fas nas células tumorais, aumentando assim sua vulnerabilidade aos efetores imunológicos positivos para o ligante Fas (FasL). Foi relatado que a quimioterapia neoadjuvante com PTX poderia induzir a infiltração de células de linfócitos infiltrantes tumorais (TIL) no câncer de mama, o que foi relacionado aos efeitos clínicos. Nosso trabalho anterior também indicou que as frequências de células T regulatórias intratumorais e esplênicas (células Treg) diminuíram significativamente e o acúmulo intratumoral de linfócitos T CD3+ aumentou após o pré-tratamento quimioterápico em modelos de câncer de pulmão.

Com base em nossos trabalhos anteriores, este ensaio clínico é proposto para explorar se a quimioterapia de pré-condicionamento do regime TP (PTX+DDP) combinada com a imunoterapia autóloga adotiva com células CIK poderia beneficiar os pacientes com NSCLC com um melhor resultado clínico.