사이토카인 유도 킬러 세포(CIK) 면역요법과의 전처리 화학요법 조합

폐암은 이환율과 사망률이 증가하면서 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나가 되었습니다. 그리고 비소세포폐암(NSCLC)은 전체 폐암 환자의 약 85%를 차지합니다. 점점 더 많은 분자 표적 치료법이 임상에 사용되고 있지만 전반적인 치료 효과는 기대에 미치지 못합니다. 새로운 치료법을 모색하는 것이 시급합니다.

화학 요법은 진행된 NSCLC의 치료를 위한 주요 방식이지만, NSCLC에서 화학 요법의 효과는 정체기에 도달했습니다. 화학 요법과 다른 요법의 조합은 암 치료 연구에서 가장 미래 지향적인 방향입니다. 화학 요법이 면역 체계를 파괴할 수 있기 때문에 화학 요법과 면역 요법 사이에 갈등 관계가 있다는 것이 널리 받아들여졌습니다. 그러나 화학 요법이 억제성 면역 미세 환경을 조절하고 암세포의 면역원성을 상향 조절하여 면역 체계의 항종양 효과를 강화할 수 있다고 확신했습니다. 전통적인 화학 요법은 세포 독성 약물일 뿐만 아니라 면역 조절제이기도 합니다. 증가하는 증거는 화학 요법과 면역 요법의 조합이 더 효과적인 항종양 결과를 나타낼 것임을 나타냅니다.

입양 세포 면역 요법은 암과의 전쟁에서 가장 유망한 치료법 중 하나입니다. CIK 세포는 인터페론-γ, 인터루킨-2 및 항-CD3 항체로 체외 확장 후 인간 말초 혈액 또는 마우스 비장에서 파생된 이종 세포 집단입니다. CIK 세포는 다양한 종양 세포에 대한 강력한 MHC(major histocompatibility complex)-무제한 세포독성을 매개하며 사전 노출이나 프라이밍 없이 종양 세포를 인식하고 죽일 수 있습니다. 체외 확장된 CIK 세포의 대량 배양 내에서 구별될 수 있는 두 가지 주요 하위 집단이 있는데, 하나는 CD3 및 분화 56(CD56) 분자(CD3+CD56+)의 클러스터를 공동 발현하는 반면 다른 하나는 CD3+CD56- 표현형을 제시합니다. CIK 세포의 항종양 활성은 주로 CD3+CD56+ 세포로 제한되는 것으로 보고되었다. 입양 면역 요법 중 하나인 입양 CIK 세포 전이는 기존 요법에 반응하지 않는 고형 종양 치료에서 유망한 무독성 항암 요법을 나타냅니다. 그러나 임상 연구에서 CIK 세포 전달의 치료 활성은 예상만큼 효율적이지 않으며 이는 종양의 비정상적인 미세 환경으로 인해 CIK 세포 침투 및 세포 독성을 방해할 수 있습니다. 따라서 암 환자의 임상 효과를 향상시키기 위해 입양 CIK 세포 효능을 향상시키는 효과적인 치료법을 찾는 것이 시급합니다.

종양 면역 요법은 전신 면역 관용 및 종양 국소 면역 탈출과 같은 수많은 문제에 직면해 있습니다. 면역계의 발달에 있어서 자기항원에 대한 친화력이 높은 모든 T세포는 종양세포가 발현하는 자기항원에 결합하는 T세포뿐만 아니라 흉선에서의 음성선택에 의해 제거된다. 그러나 면역 억제 세포는 조절 T 세포(Treg 세포)가 중심 역할을 하는 종양 면역 회피에 더 중요합니다. T 조절 세포는 다른 세포의 면역 반응을 억제하는 면역 체계의 구성 요소입니다. 이것은 과도한 반응을 방지하기 위해 면역 체계에 내장된 중요한 "자가 검사"입니다. 조절 T 세포는 다양한 형태가 있으며 가장 잘 알려진 것은 분화 클러스터 4(CD4), 분화 클러스터 25(CD25), Foxp3, 세포독성 T-림프구 관련 분자-4(CTLA-4) 및 글루코코르티코이드- 유도 종양 괴사 인자 수용체 (GITR). 지금까지 Treg 세포의 정확한 작용 메커니즘은 아직 불분명하며, 여기에는 세포-세포 접촉 및 분비된 사이토카인(IL-10, 형질전환 성장 인자(TGF)-β)이 포함되는 것으로 추정됩니다. 또한, 암 면역 탈출에 중요한 역할을 하는 MDSC(골수 유래 억제 인자)와 같은 일부 다른 면역억제 세포가 있습니다. 종양 세포 자체는 또한 종양 관련 항원의 낮은 발현, MHC-I 분자의 낮은 발현, 세포독성 T 림프구(CTL)의 활성화를 위한 공동 활성화 신호의 결함, IL-1과 같은 면역억제성 사이토카인 분비를 통해 항암 면역 반응을 억제할 수 있습니다. 10 및 TGF-β, Fas 리간드, 종양 괴사 인자 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL)를 발현하고 효과 세포의 아폽토시스를 유도한다.

파클리탁셀(PTX)은 암 화학요법에 사용되는 유사분열 억제제입니다. 파클리탁셀은 미세소관을 안정화시키고 결과적으로 세포 분열 동안 미세소관의 정상적인 분해를 방해합니다. 도세탁셀과 함께 탁산의 약물 범주를 형성합니다. PTX는 종양 세포 면역원성 세포사멸을 유도하여 항원 제시를 향상시킬 수 있습니다. PTX는 또한 toll-like 수용체 신호 경로를 통해 수지상 세포를 활성화하여 선천적 면역 반응을 개시할 수 있습니다. PTX는 또한 효과적인 세포독성 T 세포 반응에 기여하는 T 헬퍼 I형 사이토카인 생산을 유도하는 것으로 보고되었습니다. 시스플라틴(DDP)은 종양 세포에서 NKG2D 리간드(NKG2DL)의 발현을 상향 조절할 수 있으므로 종양 세포를 NKG2D 발현 림프구의 용해에 민감하게 만듭니다. DDP는 또한 Fas의 종양 세포 발현을 증가시켜 Fas 리간드(FasL) 양성 면역 이펙터에 대한 취약성을 증가시킬 수 있습니다. PTX를 이용한 신보강 화학요법은 유방암에서 종양 침윤 림프구(TIL) 세포의 침윤을 유도할 수 있으며 이는 임상적 효과와 관련이 있다고 보고되었습니다. 우리의 이전 작업은 또한 폐암 모델에서 화학 요법 전처리 후 종양 내 및 비장 조절 T 세포(Treg 세포)의 빈도가 크게 감소하고 CD3+ T 림프구의 종양 내 축적이 향상되었음을 나타냅니다.

우리의 이전 작업을 기반으로, 이 임상 시험은 자가 입양 CIK 세포 면역 요법과 결합된 TP 요법(PTX+DDP)의 사전 조건 화학 요법이 NSCLC 환자에게 더 나은 임상 결과를 제공할 수 있는지 여부를 탐색하기 위해 제안되었습니다.