Prækonditionerende kemoterapikombination med cytokininduceret dræbercelle (CIK) immunterapi

Lungekræft er blevet en af ​​de førende årsager til kræftrelaterede dødsfald med stigende sygelighed og dødelighed. Og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for omkring 85% af alle lungekræftpatienter. Selvom flere og flere molekylemålterapier har været i klinisk brug, lever de samlede behandlingseffekter ikke op til forventningerne. Det haster med at udforske nye behandlingsregimer.

Kemoterapi er den vigtigste modalitet til behandling af fremskreden NSCLC, men effekten af ​​kemoterapi ved NSCLC er nået til et plateau. Kombination af kemoterapi med andre terapier er den mest fremadrettede orientering i kræftbehandlingsforskningen. Det var almindeligt accepteret, at der var et konfliktforhold mellem kemoterapi og immunterapi, da kemoterapi kunne ødelægge immunsystemet. Det var imidlertid overbevist om, at kemoterapi kunne modulere det undertrykkende immunmikromiljø og opregulere immunogeniciteten af ​​kræftceller og derefter forbedre immunsystemets antitumoreffekter. Traditionelle kemoterapeutika er ikke kun cytotoksiske lægemidler, men også immunitetsregulatorer. Stigende beviser tyder på, at kombination af kemoterapi og immunterapi ville vise mere effektivt antitumorresultat.

Adoptiv celleimmunterapi er en af ​​de mest prospektive behandlinger i kampen mod kræft. CIK-celler er heterogene cellepopulationer afledt af humant perifert blod eller musemilt efter in vitro ekspansion med interferon-y-, interleukin-2- og anti-CD3-antistoffer. CIK-celler medierer potent major histocompatibility complex (MHC)-ubegrænset cytotoksicitet mod en række tumorceller og kan genkende og dræbe tumorceller uden forudgående eksponering eller priming. Der er to hovedsubpopulationer, der kan skelnes inden for bulkkulturen af ​​in vitro udvidede CIK-celler, den ene co-udtrykker CD3 og klyngen af ​​differentiering 56(CD56) molekyler (CD3+CD56+), mens den anden præsenterer en CD3+CD56-fænotype. Antitumoraktiviteten af ​​CIK-celler er blevet rapporteret at være hovedsageligt begrænset til CD3+CD56+-cellerne. Adoptiv CIK-celleoverførsel, en af ​​de adoptive immunterapier repræsenterer en lovende ikke-toksisk anticancerterapi i behandlingen af ​​solide tumorer, der er modstandsdygtige over for konventionelle terapier. I kliniske undersøgelser er den terapeutiske aktivitet af CIK-celleoverførsel imidlertid ikke så effektiv som forventet, hvilket kan være forårsaget af det unormale tumormikromiljø, hvilket hæmmer CIK-celleinfiltration og cytotoksicitet. Det er således presserende at finde en effektiv terapi til at forbedre den adoptive CIK-celleeffektivitet for at forbedre den kliniske effekt af cancerpatienter.

Tumorimmunterapi står over for adskillige udfordringer såsom systemisk immuntolerance og tumor lokal immunescape. I udviklingen af ​​immunsystemet fjernes alle T-celler med høj affinitet til selv-antigen af ​​den negative selektion i thymus, såvel som T-cellerne binder til selv-antigen udtrykt af tumorceller. Imidlertid er immunsuppressionscellerne vigtigere for tumorimmununddragelse, hvor regulatoriske T-celler (Treg-celler) spiller en central rolle. T-regulerende celler er en komponent i immunsystemet, der undertrykker andre cellers immunrespons. Dette er et vigtigt "selv-tjek" indbygget i immunsystemet for at forhindre overdrevne reaktioner. Regulatoriske T-celler findes i mange former, hvor de mest velkendte er dem, der udtrykker cluster of differentiation 4(CD4), cluster of differentiation 25(CD25), Foxp3, cytotoksisk T-lymfocytassocieret molekyle-4 (CTLA-4) og glukokortikoid- induceret tumornekrosefaktorreceptor (GITR). Så langt som nu er Treg-cellers præcise virkningsmekanismer stadig uklare, hvilket formodes at inkludere celle-celle-kontakt og udskilte cytokiner (IL-10, transformerende vækstfaktor (TGF)-β). Derudover er der nogle andre immunsuppressive celler, såsom myeloid afledt suppressor (MDSC), der spiller en vigtig rolle i kræftimmunescape. Tumorceller selv kunne også hæmme anticancer-immunreaktionen gennem lav ekspression af tumorassocieret antigen, lav ekspression af MHC-I-molekyle, defekt i co-aktiverende signal til aktivering af cytotoksiske T-lymfocytter (CTL), udskillelse af immunsuppressive cytokiner, såsom IL- 10 og TGF-β, der udtrykker Fas-ligand, tumornekrosefaktorrelateret apoptose-inducerende ligand (TRAIL) og inducerer apoptose af effektceller.

Paclitaxel (PTX) er en mitotisk hæmmer, der anvendes i cancerkemoterapi. Paclitaxel stabiliserer mikrotubuli og interfererer som et resultat med den normale nedbrydning af mikrotubuli under celledeling. Sammen med docetaxel udgør det lægemiddelkategorien af ​​taxanerne. PTX kan forbedre antigenpræsentationen ved at inducere tumorcelleimmunogen apoptose. PTX kan også aktivere dendritiske celler gennem de toll-lignende receptor signalveje for at starte medfødt immunrespons. PTX er også blevet rapporteret at inducere T-hjælper Type I cytokinproduktion, hvilket bidrager til effektive cytotoksiske T-celleresponser. Mens cisplatin (DDP) kan opregulere ekspressionen af ​​NKG2D-ligand (NKG2DL) på tumorceller og dermed sensibilisere tumorceller til lysis af NKG2D-udtrykkende lymfocytter. DDP kan også øge tumorcelleekspression af Fas og derved øge deres sårbarhed over for Fas-ligand (FasL)-positive immuneffektorer. Det er blevet rapporteret, at neoadjuverende kemoterapi med PTX kunne inducere infiltration af tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) celler i brystkræften, hvilket var relateret til de kliniske virkninger. Vores tidligere arbejde indikerede også, at frekvenserne af intratumorale og miltregulerende T-celler (Treg-celler) var signifikant reduceret, og intratumoral akkumulering af CD3+ T-lymfocytter blev forbedret efter kemoterapi-forbehandling i lungekræftmodeller.

Baseret på vores tidligere værker foreslås dette kliniske forsøg for at undersøge, om prækonditionerende kemoterapi af TP-regimen (PTX+DDP) kombineret med autolog adoptiv CIK-celle-immunterapi kan gavne NSCLC-patienter med et bedre klinisk resultat.