Prekondisjonerende kjemoterapikombinasjon med cytokinindusert mordercelle (CIK) immunterapi

Lungekreft har blitt en av de viktigste årsakene til kreftrelatert død, med økende sykelighet og dødelighet. Og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) utgjør omtrent 85 % av alle lungekreftpasienter. Selv om flere og flere molekylmålterapier har vært i klinisk bruk, lever ikke de samlede behandlingseffektene opp til forventningene. Det haster med å utforske nye behandlingsregimer.

Kjemoterapi er hovedmetoden for behandling av avansert NSCLC, men effekten av kjemoterapi ved NSCLC har nådd et platå. Kombinasjon av kjemoterapi med andre terapier er den mest prospektive orienteringen i kreftbehandlingsforskningen. Det var allment akseptert at det var et konfliktforhold mellom kjemoterapi og immunterapi ettersom kjemoterapi kunne ødelegge immunsystemet. Imidlertid var den overbevist om at kjemoterapi kunne modulere det undertrykkende immunmikromiljøet og oppregulere immunogenisiteten til kreftceller, og deretter forbedre antitumoreffektene til immunsystemet. Tradisjonelle kjemoterapeutika er ikke bare cellegift, men også immunitetsregulatorer. Økende bevis tyder på at kombinasjon av kjemoterapi og immunterapi vil vise mer effektivt antitumorutfall.

Adoptiv celleimmunterapi er en av de mest prospektive behandlingene i kampen mot kreft. CIK-celler er heterogene cellepopulasjoner avledet fra humant perifert blod eller musemilt etter in vitro ekspansjon med interferon-y, interleukin-2 og anti-CD3-antistoffer. CIK-celler medierer potent major histocompatibility complex (MHC)-ubegrenset cytotoksisitet mot en rekke tumorceller og kan gjenkjenne og drepe tumorceller uten forutgående eksponering eller priming. Det er to hovedsubpopulasjoner som kan skilles i bulkkulturen av in vitro utvidede CIK-celler, en som co-uttrykker CD3 og klyngen av differensiering 56(CD56) molekyler (CD3+CD56+), mens den andre presenterer en CD3+CD56- fenotype. Antitumoraktiviteten til CIK-celler er rapportert å være hovedsakelig begrenset til CD3+CD56+-cellene. Adoptiv CIK-celleoverføring, en av de adoptive immunterapiene representerer en lovende ikke-toksisk antikreftterapi i behandlingen av solide svulster som er motstandsdyktige mot konvensjonelle terapier. I kliniske studier er imidlertid den terapeutiske aktiviteten til CIK-celleoverføring ikke så effektiv som forventet, noe som kan være forårsaket av det unormale svulstens mikromiljø, som hindrer CIK-celleinfiltrasjon og cytotoksisitet. Derfor er det presserende å finne en effektiv terapi for å forbedre den adoptive CIK-celleeffektiviteten for å forbedre den kliniske effekten av kreftpasienter.

Tumorimmunterapi står overfor en rekke utfordringer som systemisk immuntoleranse og svulst lokal immunescape. I utviklingen av immunsystemet blir alle T-cellene med høy affinitet til selvantigen fjernet av den negative seleksjonen i thymus, samt T-cellene som binder seg til selvantigen uttrykt av tumorceller. Imidlertid er immunsuppresjonscellene viktigere for tumorimmununngåelse, hvor regulatoriske T-celler (Treg-celler) spiller en sentral rolle. T-regulerende celler er en komponent av immunsystemet som undertrykker immunresponser til andre celler. Dette er en viktig «selvsjekk» innebygd i immunsystemet for å forhindre overdrevne reaksjoner. Regulatoriske T-celler kommer i mange former, hvor de mest kjente er de som uttrykker klynge av differensiering 4(CD4), klynge av differensiering 25(CD25), Foxp3, cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert molekyl-4 (CTLA-4) og glukokortikoid- indusert tumornekrosefaktorreseptor (GITR). Så langt som nå er Treg-cellers nøyaktige virkningsmekanismer fortsatt uklare, noe som antas å inkludere celle-cellekontakt og utskilte cytokiner (IL-10, transformerende vekstfaktor (TGF)-β). I tillegg er det noen andre immunsuppressive celler, for eksempel myeloid avledet suppressor (MDSC), som spiller en viktig rolle i kreftimmunflukt. Tumorceller selv kan også hemme antikreftimmunreaksjonen gjennom lav ekspresjon av tumorassosiert antigen, lav ekspresjon av MHC-I molekylært, defekt av koaktiverende signal for aktivering av cytotoksiske T-lymfocytter (CTL), utskiller immunsuppressive cytokiner, slik som IL- 10 og TGF-β, som uttrykker Fas-ligand, tumornekrosefaktorrelatert apoptoseinduserende ligand (TRAIL) og induserer apoptosen til effektceller.

Paclitaxel (PTX) er en mitotisk hemmer som brukes i kreftkjemoterapi. Paclitaxel stabiliserer mikrotubuli og forstyrrer som et resultat den normale nedbrytningen av mikrotubuli under celledeling. Sammen med docetaxel utgjør det legemiddelkategorien til taxanene. PTX kan forbedre antigenpresentasjonen ved å indusere immunogen apoptose i tumorceller. PTX kan også aktivere dendrittiske celler gjennom de tolllignende reseptorsignalveiene for å starte medfødt immunrespons. PTX har også blitt rapportert å indusere T-hjelper Type I cytokinproduksjon som bidrar til effektive cytotoksiske T-celleresponser. Mens cisplatin (DDP) kan oppregulere uttrykket av NKG2D-ligand (NKG2DL) på tumorceller, og dermed sensibilisere tumorceller for lysis av NKG2D-uttrykkende lymfocytter. DDP kan også øke tumorcelleekspresjonen av Fas, og dermed øke deres sårbarhet for Fas-ligand (FasL)-positive immuneffektorer. Det har blitt rapportert at neoadjuvant kjemoterapi med PTX kan indusere infiltrasjon av tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) celler i brystkreften, noe som var relatert til de kliniske effektene. Vårt tidligere arbeid indikerte også at frekvensen av intratumorale og miltregulerende T-celler (Treg-celler) ble betydelig redusert og intratumoral akkumulering av CD3+ T-lymfocytter ble forbedret etter kjemoterapiforbehandling i lungekreftmodeller.

Basert på våre tidligere arbeider, foreslås denne kliniske studien for å undersøke om prekondisjonering av kjemoterapi av TP-regime (PTX+DDP) kombinert med autolog adoptiv CIK-celle-immunterapi kan være til fordel for NSCLC-pasienter med et bedre klinisk resultat.