Förkonditionerande kemoterapikombination med cytokininducerad mördarcell (CIK) immunterapi

Lungcancer har blivit en av de främsta orsakerna till cancerrelaterad död, med ökande sjuklighet och dödlighet. Och icke-småcellig lungcancer (NSCLC) står för cirka 85 % av alla lungcancerpatienter. Även om fler och fler molekylära målterapier har använts kliniskt, lever inte de övergripande behandlingseffekterna upp till förväntningarna. Det är angeläget att utforska nya behandlingsregimer.

Kemoterapi är den huvudsakliga metoden för behandling av avancerad NSCLC, men effekten av kemoterapi vid NSCLC har nått en platå. Kombination av kemoterapi med andra terapier är den mest prospektiva inriktningen inom cancerbehandlingsforskningen. Det var allmänt accepterat att det fanns ett konfliktsamband mellan kemoterapi och immunterapi eftersom kemoterapi kunde förstöra immunsystemet. Det var dock övertygat om att kemoterapi kunde modulera den undertryckande immunmikromiljön och uppreglera immunogeniciteten hos cancerceller, och därefter förbättra immunsystemets antitumöreffekter. Traditionella kemoterapeutika är inte bara cellgifter, utan också immunitetsregulatorer. Allt fler bevis tyder på att en kombination av kemoterapi och immunterapi skulle visa ett mer effektivt antitumörresultat.

Adoptiv cellimmunterapi är en av de mest prospektiva behandlingarna i kampen mot cancer. CIK-celler är heterogena cellpopulationer som härrör från humant perifert blod eller mössmjälte efter in vitro-expansion med interferon-y, interleukin-2 och anti-CD3-antikroppar. CIK-celler förmedlar potent major histocompatibility complex (MHC)-obegränsad cytotoxicitet mot en mängd olika tumörceller och kan känna igen och döda tumörceller utan föregående exponering eller priming. Det finns två huvudsakliga subpopulationer som kan särskiljas inom bulkkulturen av in vitro expanderade CIK-celler, en som samuttrycker CD3 och kluster av differentiering 56(CD56) molekyler (CD3+CD56+) medan den andra presenterar en CD3+CD56-fenotyp. Antitumöraktiviteten hos CIK-celler har rapporterats vara huvudsakligen begränsad till CD3+CD56+-cellerna. Adoptiv CIK-cellöverföring, en av de adoptiva immunterapierna representerar en lovande icke-toxisk anticancerterapi vid behandling av solida tumörer som är motståndskraftiga mot konventionella terapier. I kliniska studier är emellertid den terapeutiska aktiviteten av CIK-cellöverföring inte så effektiv som förväntat, vilket kan orsakas av tumörens onormala mikromiljö, vilket hindrar CIK-cellinfiltration och cytotoxicitet. Sålunda är det angeläget att hitta en effektiv terapi för att förbättra den adoptiva CIK-celleffektiviteten för att förbättra den kliniska effekten hos cancerpatienter.

Tumörimmunterapi står inför många utmaningar såsom systemisk immuntolerans och tumörlokal immunflykt. Vid utvecklingen av immunsystemet rensas alla T-celler med hög affinitet till självantigen genom det negativa urvalet i tymus, såväl som T-celler som binder till självantigen uttryckt av tumörceller. Emellertid är immunsuppressionscellerna viktigare för tumörimmunundvikande, där regulatoriska T-celler (Treg-celler) spelar en central roll. T-reglerande celler är en komponent i immunsystemet som undertrycker immunsvar från andra celler. Detta är en viktig "självkontroll" inbyggd i immunsystemet för att förhindra överdrivna reaktioner. Regulatoriska T-celler finns i många former med de mest välkända är de som uttrycker differentieringskluster 4(CD4), differentieringskluster 25(CD25), Foxp3, cytotoxisk T-lymfocytassocierad molekyl-4 (CTLA-4) och glukokortikoid- inducerad tumörnekrosfaktorreceptor (GITR). Så långt som nu är Treg-cellers exakta verkningsmekanism fortfarande oklara, vilket antas innefatta cell-cellkontakt och utsöndrade cytokiner (IL-10, transformerande tillväxtfaktor (TGF)-β). Dessutom finns det några andra immunsuppressiva celler, såsom myeloid-derived suppressor (MDSC), som spelar en viktig roll i cancerimmunflykt. Tumörceller själv skulle också kunna hämma anticancerimmunreaktionen genom lågt uttryck av tumörassocierat antigen, lågt uttryck av MHC-I-molekyl, defekt i samaktiverande signal för aktivering av cytotoxiska T-lymfocyter (CTL), utsöndring av immunsuppressiva cytokiner, såsom IL- 10 och TGF-p, som uttrycker Fas-ligand, tumörnekrosfaktorrelaterad apoptosinducerande ligand (TRAIL) och inducerar apoptos av effektceller.

Paklitaxel (PTX) är en mitotisk hämmare som används vid cancerkemoterapi. Paklitaxel stabiliserar mikrotubuli och stör som ett resultat den normala nedbrytningen av mikrotubuli under celldelning. Tillsammans med docetaxel utgör det läkemedelskategorin av taxanerna. PTX kan förbättra antigenpresentationen genom att inducera tumörcellsimmunogen apoptos. PTX kan också aktivera dendritiska celler genom de tollliknande receptorsignaleringsvägarna för att initiera medfödd immunsvar. PTX har också rapporterats inducera T-hjälpare typ I-cytokinproduktion vilket bidrar till effektiva cytotoxiska T-cellssvar. Medan cisplatin (DDP) kan uppreglera uttrycket av NKG2D-ligand (NKG2DL) på tumörceller och på så sätt sensibilisera tumörceller för lys av NKG2D-uttryckande lymfocyter. DDP kan också öka tumörcellsexpression av Fas, och därigenom öka deras sårbarhet för Fas-ligand (FasL)-positiva immuneffektorer. Det har rapporterats att neoadjuvant kemoterapi med PTX kunde inducera infiltration av tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) celler i bröstcancern, vilket var relaterat till de kliniska effekterna. Vårt tidigare arbete indikerade också att frekvenserna av intratumorala och mjältreglerande T-celler (Treg-celler) minskade signifikant och intratumoral ackumulering av CD3+ T-lymfocyter förbättrades efter kemoterapiförbehandling i lungcancermodeller.

Baserat på våra tidigare arbeten föreslås denna kliniska prövning för att undersöka om prekonditionerande kemoterapi av TP-regim (PTX+DDP) kombinerat med autolog adoptiv CIK-cellimmunterapi kan gynna NSCLC-patienter med ett bättre kliniskt resultat.