Preconditionering Chemotherapie Combinatie met Cytokine Induced Killer Cell (CIK) Immunotherapie

Longkanker is een van de belangrijkste oorzaken van kankergerelateerde sterfte geworden, met toenemende morbiditeit en mortaliteit. En niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is goed voor ongeveer 85% van alle longkankerpatiënten. Hoewel steeds meer therapieën met molecuuldoelwitten klinisch worden gebruikt, voldoen de algehele behandelingseffecten niet aan de verwachtingen. Het is dringend nodig om nieuwe behandelingsregimes te onderzoeken.

Chemotherapie is de belangrijkste modaliteit voor de behandeling van gevorderde NSCLC, maar het effect van chemotherapie bij NSCLC heeft een plateau bereikt. Combinatie van chemotherapie met andere therapieën is de meest prospectieve oriëntatie in het onderzoek naar kankerbehandeling. Het werd algemeen aanvaard dat er een conflictrelatie bestond tussen chemotherapie en immunotherapie, aangezien chemotherapie het immuunsysteem zou kunnen vernietigen. Het was er echter van overtuigd dat chemotherapie de onderdrukkende micro-omgeving van het immuunsysteem zou kunnen moduleren en de immunogeniciteit van kankercellen zou kunnen verhogen, en daarna de antitumoreffecten van het immuunsysteem zou kunnen versterken. Traditionele chemotherapeutica zijn niet alleen cytotoxische geneesmiddelen, maar ook immuniteitsregelaars. Toenemend bewijs geeft aan dat een combinatie van chemotherapie en immunotherapie een effectievere antitumoruitkomst zou opleveren.

Adoptiecelimmunotherapie is een van de meest veelbelovende behandelingen in de strijd tegen kanker. CIK-cellen zijn heterogene celpopulaties afgeleid van menselijk perifeer bloed of muizenmilt na in vitro expansie met interferon-γ, interleukine-2 en anti-CD3-antilichamen. CIK-cellen mediëren krachtige major histocompatibility complex (MHC)-onbeperkte cytotoxiciteit tegen een verscheidenheid aan tumorcellen en kunnen tumorcellen herkennen en doden zonder voorafgaande blootstelling of priming. Er kunnen twee hoofdsubpopulaties worden onderscheiden binnen de bulkkweek van in vitro geëxpandeerde CIK-cellen, de ene die het CD3 en de cluster van differentiatie-56(CD56)-moleculen (CD3+CD56+) tot co-expressie brengt, terwijl de andere een CD3+CD56-fenotype presenteert. Er is gemeld dat de antitumoractiviteit van CIK-cellen voornamelijk beperkt is tot de CD3+CD56+-cellen. Adoptieve CIK-celoverdracht, een van de adoptieve immunotherapie, vertegenwoordigt een veelbelovende niet-toxische antikankertherapie bij de behandeling van solide tumoren die ongevoelig zijn voor conventionele therapieën. In klinische onderzoeken is de therapeutische activiteit van CIK-celoverdracht echter niet zo efficiënt als verwacht, wat mogelijk wordt veroorzaakt door de abnormale micro-omgeving van de tumor, waardoor CIK-celinfiltratie en cytotoxiciteit worden belemmerd. Het is dus dringend nodig om een ​​effectieve therapie te vinden om de werkzaamheid van adoptieve CIK-cellen te verbeteren om het klinische effect van kankerpatiënten te verbeteren.

Tumorimmunotherapie staat voor tal van uitdagingen, zoals systemische immuuntolerantie en lokale immuunontsnapping aan de tumor. Bij de ontwikkeling van het immuunsysteem worden alle T-cellen met een hoge affiniteit voor eigen antigeen geklaard door de negatieve selectie in de thymus, evenals de binding van T-cellen aan eigen antigeen dat tot expressie wordt gebracht door tumorcellen. De immuunonderdrukkende cellen zijn echter belangrijker voor het ontwijken van tumorimmuniteit, waarbij regulerende T-cellen (Treg-cellen) een centrale rol spelen. T-regulerende cellen zijn een onderdeel van het immuunsysteem dat de immuunresponsen van andere cellen onderdrukt. Dit is een belangrijke "zelfcontrole" die in het immuunsysteem is ingebouwd om overmatige reacties te voorkomen. Regulerende T-cellen zijn er in vele vormen, waarvan de best begrepen de vormen zijn die cluster van differentiatie 4 (CD4), cluster van differentiatie 25 (CD25), Foxp3, cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde molecuul-4 (CTLA-4) en glucocorticoïde tot expressie brengen. geïnduceerde tumornecrosefactorreceptor (GITR). Tot nu toe zijn de precieze werkingsmechanismen van Treg-cellen nog steeds onduidelijk, waaronder verondersteld cel-celcontact en uitgescheiden cytokinen (IL-10, transformerende groeifactor (TGF)-β). Daarnaast zijn er enkele andere immunosuppressieve cellen, zoals myeloïde afgeleide suppressor (MDSC), die een belangrijke rol spelen bij het ontsnappen aan het immuunsysteem van kanker. Tumorcellen zelf zouden ook de immuunreactie tegen kanker kunnen remmen door lage expressie van tumor-geassocieerd antigeen, lage expressie van MHC-I moleculair, defect van co-activerend signaal voor de activering van cytotoxische T-lymfocyten (CTL), secretie van immunosuppressieve cytokines, zoals IL- 10 en TGF-β, die Fas-ligand tot expressie brengen, tumornecrosefactor-gerelateerde apoptose-inducerende ligand (TRAIL) en de apoptose van effectcellen induceren.

Paclitaxel (PTX) is een mitotische remmer die wordt gebruikt bij kankerchemotherapie. Paclitaxel stabiliseert microtubuli en verstoort daardoor de normale afbraak van microtubuli tijdens de celdeling. Samen met docetaxel vormt het de geneesmiddelencategorie van de taxanen. PTX kan de antigeenpresentatie verbeteren door immunogene apoptose van tumorcellen te induceren. PTX kan ook dendritische cellen activeren via de tolachtige receptorsignaleringsroutes om een ​​aangeboren immuunrespons op gang te brengen. Van PTX is ook gemeld dat het de productie van T-helper Type I-cytokine induceert, wat bijdraagt ​​aan effectieve cytotoxische T-celreacties. Terwijl cisplatine (DDP) de expressie van NKG2D-ligand (NKG2DL) op tumorcellen kan verhogen, waardoor tumorcellen gevoelig worden voor lysis van NKG2D tot expressie brengende lymfocyten. DDP kan ook de tumorcelexpressie van Fas verhogen, waardoor hun kwetsbaarheid voor Fas-ligand (FasL) -positieve immuuneffectoren toeneemt. Er is gemeld dat neoadjuvante chemotherapie met PTX infiltratie van tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) -cellen in de borstkanker zou kunnen induceren, wat verband hield met de klinische effecten. Ons eerdere werk gaf ook aan dat de frequenties van intratumorale en milt regulerende T-cellen (Treg-cellen) significant waren verlaagd en dat de intratumorale accumulatie van CD3 + T-lymfocyten was verbeterd na voorbehandeling met chemotherapie in longkankermodellen.

Op basis van onze eerdere werken wordt dit klinische onderzoek voorgesteld om te onderzoeken of preconditionerende chemotherapie van het TP-regime (PTX + DDP) in combinatie met autologe adoptieve CIK-celimmunotherapie NSCLC-patiënten zou kunnen helpen met een beter klinisch resultaat.