Előkondicionáló kemoterápia kombináció citokin-indukált gyilkos sejtekkel (CIK) immunterápiával

A tüdőrák a rákkal összefüggő halálozások egyik vezető oka, a megbetegedések és a mortalitás növekedésével. És a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) az összes tüdőrákos beteg körülbelül 85%-át teszi ki. Bár egyre több molekulacélú terápia kerül klinikai alkalmazásba, a kezelés összesített hatása nem felel meg az elvárásoknak. Sürgős új kezelési módok feltárása.

A kemoterápia az előrehaladott NSCLC kezelésének fő módja, azonban a kemoterápia hatása NSCLC-ben elérte a platót. A kemoterápia más terápiákkal való kombinációja a rákkezelési kutatás legtávolabbi iránya. Széles körben elfogadott volt, hogy a kemoterápia és az immunterápia között konfliktus van, mivel a kemoterápiás szerek tönkretehetik az immunrendszert. Meggyőződésünk volt azonban, hogy a kemoterápia módosíthatja az immunszuppresszív mikrokörnyezetet, és fokozhatja a rákos sejtek immunogenitását, majd fokozhatja az immunrendszer daganatellenes hatását. A hagyományos kemoterápiás szerek nemcsak citotoxikus gyógyszerek, hanem immunitást szabályozók is. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a kemoterápia és az immunterápia kombinációja hatékonyabb daganatellenes eredményt mutatna.

Az örökbefogadó sejtes immunterápia az egyik legtávolabbi kezelési mód a rák elleni küzdelemben. A CIK sejtek heterogén sejtpopulációk, amelyek humán perifériás vérből vagy egér lépből származnak interferon-y, interleukin-2 és anti-CD3 antitestekkel való in vitro expanzió után. A CIK sejtek erős fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) által korlátlan citotoxicitást közvetítenek számos tumorsejt ellen, és képesek felismerni és elpusztítani a tumorsejteket előzetes expozíció vagy előkezelés nélkül. Az in vitro expandált CIK sejtek tömeges tenyészetében két fő alpopuláció különböztethető meg, az egyik a CD3 és a differenciálódó 56(CD56) molekulák (CD3+CD56+), míg a másik CD3+CD56- fenotípusú. A CIK sejtek daganatellenes aktivitásáról beszámoltak arról, hogy főként a CD3+CD56+ sejtekre korlátozódik. Az örökbefogadó CIK sejttranszfer, az egyik adoptív immunterápia ígéretes, nem toxikus rákellenes terápia a hagyományos terápiákkal szemben ellenálló szolid daganatok kezelésében. A klinikai vizsgálatok során azonban a CIK sejttranszfer terápiás aktivitása nem olyan hatékony, mint azt várták, amit a daganat abnormális mikrokörnyezete, a CIK sejt infiltrációt akadályozó és citotoxicitás okozhat. Ezért sürgősen olyan hatékony terápiát kell találni, amely fokozza az adoptív CIK sejtek hatékonyságát, hogy javítsa a daganatos betegek klinikai hatását.

A daganatos immunterápia számos kihívással néz szembe, mint például a szisztémás immuntolerancia és a tumor lokális immunszökése. Az immunrendszer fejlődése során a csecsemőmirigy negatív szelekciója kiüríti az összes saját antigénhez nagy affinitással rendelkező T-sejtet, valamint a tumorsejtek által expresszált saját antigénhez kötődő T-sejteket. Az immunszuppresszív sejtek azonban fontosabbak a tumor immunelkerülésében, amelyben a szabályozó T-sejtek (Treg sejtek) játszanak központi szerepet. A T szabályozó sejtek az immunrendszer olyan összetevői, amelyek elnyomják más sejtek immunválaszait. Ez egy fontos, az immunrendszerbe épített „önellenőrzés”, amely megakadályozza a túlzott reakciókat. A szabályozó T-sejtek sokféle formában léteznek, amelyek közül a leginkább ismertek azok, amelyek a 4-es differenciálódási klasztert (CD4), a 25-ös differenciálódási klasztert (CD25), a Foxp3-at, a citotoxikus T-limfocitákkal asszociált molekulát-4 (CTLA-4) és a glükokortikoidokat expresszálják. indukált tumor nekrózis faktor receptor (GITR). A Treg sejtek pontos hatásmechanizmusa egyelőre még nem tisztázott, ami feltételezések szerint magában foglalja a sejt-sejt érintkezést és a szekretált citokineket (IL-10, transzformáló növekedési faktor (TGF)-β). Ezen kívül vannak más immunszuppresszív sejtek, mint például a mieloid eredetű szupresszor (MDSC), amelyek fontos szerepet játszanak a rák elleni védekezésben. A tumorsejtek önmagukban is gátolhatják a rákellenes immunreakciót a tumorhoz kapcsolódó antigén alacsony expressziója, az MHC-I molekuláris alacsony expressziója, a citotoxikus T-limfociták (CTL) aktiválásához szükséges koaktiváló szignál hiánya révén, immunszuppresszív citokinek, például IL-szekréció révén. 10 és TGF-β, Fas ligandumot expresszáló, tumor nekrózis faktorral kapcsolatos apoptózist indukáló ligandum (TRAIL) és hatássejtek apoptózisát indukáló.

A paclitaxel (PTX) a rák kemoterápiájában használt mitotikus inhibitor. A paclitaxel stabilizálja a mikrotubulusokat, és ennek eredményeként gátolja a mikrotubulusok normál lebomlását a sejtosztódás során. A docetaxellel együtt a taxánok gyógyszerkategóriáját alkotja. A PTX fokozhatja az antigénprezentációt a tumorsejtek immunogén apoptózisának indukálásával. A PTX emellett képes aktiválni a dendritikus sejteket a díjszerű receptor jelátviteli útvonalakon keresztül, hogy veleszületett immunválaszt indítson el. Arról is beszámoltak, hogy a PTX indukálja az I. típusú T helper citokin termelését, hozzájárulva a hatékony citotoxikus T-sejt válaszokhoz. Míg a ciszplatin (DDP) képes fokozni az NKG2D ligandum (NKG2DL) expresszióját a tumorsejteken, így érzékennyé teszi a daganatsejteket az NKG2D-t expresszáló limfociták lízisére. A DDP növelheti a Fas expresszióját a tumorsejtekben, ezáltal növelve a Fas ligandum (FasL) pozitív immuneffektorokkal szembeni sebezhetőségüket. Beszámoltak arról, hogy a PTX-szel végzett neoadjuváns kemoterápia a tumor infiltráló limfociták (TIL) sejtjeinek infiltrációját idézheti elő az emlőrákban, ami összefüggésben volt a klinikai hatásokkal. Korábbi munkáink arra is utaltak, hogy tüdőrák modellekben a kemoterápiás előkezelést követően az intratumorális és lépszabályozó T-sejtek (Treg sejtek) gyakorisága szignifikánsan csökkent és a CD3+ T limfociták intratumorális felhalmozódása fokozódott.

Korábbi munkáink alapján ez a klinikai vizsgálat azt javasolta, hogy megvizsgálja, vajon a TP-sémával (PTX+DDP) végzett prekondicionáló kemoterápia és az autológ adoptív CIK sejtes immunterápia előnyös lehet-e az NSCLC-s betegek jobb klinikai kimenetelével.