Chemioterapia kondycjonująca w połączeniu z immunoterapią indukowanych cytokinami komórek zabójców (CIK)

Rak płuc stał się jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z rakiem, wraz ze wzrostem zachorowalności i śmiertelności. A niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) stanowi około 85% wszystkich pacjentów z rakiem płuc. Chociaż coraz więcej terapii celowanych molekularnie znajduje zastosowanie kliniczne, ogólne efekty leczenia nie spełniają oczekiwań. Pilne jest zbadanie nowych schematów leczenia.

Chemioterapia jest główną metodą leczenia zaawansowanego NSCLC, jednak efekt chemioterapii w NSCLC osiągnął plateau. Połączenie chemioterapii z innymi terapiami jest najbardziej perspektywicznym kierunkiem badań nad leczeniem raka. Powszechnie akceptowano, że istnieje związek konfliktowy między chemioterapią a immunoterapią, ponieważ chemioterapeutyki mogą zniszczyć układ odpornościowy. Przekonano jednak, że chemioterapia może modulować tłumiące mikrośrodowisko immunologiczne i regulować w górę immunogenność komórek nowotworowych, a następnie wzmacniać działanie przeciwnowotworowe układu odpornościowego. Tradycyjne chemioterapeutyki to nie tylko leki cytotoksyczne, ale także regulatory odporności. Coraz więcej dowodów wskazuje, że połączenie chemioterapii i immunoterapii przyniosłoby skuteczniejsze działanie przeciwnowotworowe.

Immunoterapia komórkami adopcyjnymi jest jedną z najbardziej perspektywicznych metod leczenia w walce z rakiem. Komórki CIK to heterogenne populacje komórek pochodzące z ludzkiej krwi obwodowej lub śledziony myszy po ekspansji in vitro interferonem-γ, interleukiną-2 i przeciwciałami anty-CD3. Komórki CIK pośredniczą w silnej, nieograniczonej cytotoksyczności głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) przeciwko różnym komórkom nowotworowym i mogą rozpoznawać i zabijać komórki nowotworowe bez wcześniejszej ekspozycji lub primingu. Istnieją dwie główne subpopulacje, które można rozróżnić w masowej hodowli komórek CIK ekspandowanych in vitro, jedna koeksprymująca cząsteczki CD3 i klaster różnicowania 56 (CD56) (CD3+CD56+), podczas gdy druga prezentuje fenotyp CD3+CD56-. Donoszono, że aktywność przeciwnowotworowa komórek CIK jest głównie ograniczona do komórek CD3+CD56+. Transfer komórek adopcyjnych CIK, jedna z immunoterapii adopcyjnych, stanowi obiecującą nietoksyczną terapię przeciwnowotworową w leczeniu guzów litych opornych na terapie konwencjonalne. Jednak w badaniach klinicznych aktywność terapeutyczna transferu komórek CIK nie jest tak skuteczna, jak oczekiwano, co może być spowodowane nieprawidłowym mikrośrodowiskiem guza, utrudniającym naciek komórek CIK i cytotoksyczność. Dlatego pilną sprawą jest znalezienie skutecznej terapii zwiększającej skuteczność adopcyjnych komórek CIK, tak aby poprawić efekt kliniczny chorych na nowotwory.

Immunoterapia nowotworów stoi przed licznymi wyzwaniami, takimi jak ogólnoustrojowa tolerancja immunologiczna i lokalna ucieczka immunologiczna guza. W rozwoju układu odpornościowego wszystkie komórki T o wysokim powinowactwie do autoantygenu są usuwane przez negatywną selekcję w grasicy, jak również limfocyty T wiążące się z autoantygenem eksprymowanym przez komórki nowotworowe. Jednak komórki immunosupresyjne są ważniejsze dla unikania odporności nowotworu, w którym regulatorowe komórki T (komórki Treg) odgrywają główną rolę. Komórki regulatorowe T są składnikiem układu odpornościowego, który tłumi odpowiedzi immunologiczne innych komórek. Jest to ważna „samokontrola” wbudowana w układ odpornościowy, aby zapobiec nadmiernym reakcjom. Komórki T regulatorowe występują w wielu formach, z których najlepiej poznane to te, które wyrażają klaster różnicowania 4 (CD4), klaster różnicowania 25 (CD25), Foxp3, cytotoksyczną cząsteczkę związaną z limfocytami T-4 (CTLA-4) i glukokortykoid- receptor czynnika indukowanej martwicy nowotworu (GITR). Do tej pory dokładne mechanizmy działania komórek Treg są nadal niejasne, co przypuszczalnie obejmuje kontakt komórka-komórka i wydzielane cytokiny (IL-10, transformujący czynnik wzrostu (TGF)-β). Ponadto istnieją inne komórki immunosupresyjne, takie jak komórki supresorowe pochodzenia szpikowego (MDSC), odgrywające ważną rolę w ucieczce immunologicznej raka. Komórki nowotworowe same mogą również hamować przeciwnowotworową reakcję immunologiczną poprzez niską ekspresję antygenu związanego z nowotworem, niską ekspresję cząsteczki MHC-I, defekt koaktywującego sygnału aktywacji cytotoksycznych limfocytów T (CTL), wydzielających cytokiny immunosupresyjne, takie jak IL- 10 i TGF-β, eksprymujący ligand Fas, ligand indukujący apoptozę związany z czynnikiem martwicy nowotworów (TRAIL) i indukujący apoptozę komórek efektorowych.

Paklitaksel (PTX) jest inhibitorem mitozy stosowanym w chemioterapii nowotworów. Paklitaksel stabilizuje mikrotubule, w wyniku czego zakłóca normalny rozkład mikrotubul podczas podziału komórki. Wraz z docetakselem tworzy kategorię leków taksanów. PTX może wzmacniać prezentację antygenu poprzez indukowanie immunogennej apoptozy komórek nowotworowych. PTX może również aktywować komórki dendrytyczne poprzez szlaki sygnałowe receptora toll-podobnego, aby zainicjować wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Donoszono również, że PTX indukuje wytwarzanie cytokin T pomocniczych typu I, przyczyniając się do skutecznych odpowiedzi cytotoksycznych komórek T. Podczas gdy cisplatyna (DDP) może zwiększać ekspresję ligandu NKG2D (NKG2DL) na komórkach nowotworowych, uwrażliwiając w ten sposób komórkę nowotworową na lizę limfocytów wykazujących ekspresję NKG2D. DDP może również zwiększać ekspresję Fas w komórkach nowotworowych, zwiększając w ten sposób ich podatność na ligand Fas (FasL)-dodatnie efektory immunologiczne. Istnieją doniesienia, że ​​chemioterapia neoadiuwantowa z PTX może indukować naciek komórek limfocytów naciekających guz (TIL) w raku piersi, co było związane z efektami klinicznymi. Nasza poprzednia praca wskazywała również, że częstości regulatorowych komórek T wewnątrz guza i śledziony (komórek Treg) były znacznie zmniejszone, a wewnątrznowotworowa akumulacja limfocytów T CD3 + została zwiększona po wstępnym leczeniu chemioterapią w modelach raka płuc.

W oparciu o nasze wcześniejsze prace proponujemy to badanie kliniczne w celu zbadania, czy wstępna chemioterapia w schemacie TP (PTX + DDP) w połączeniu z autologiczną immunoterapią adoptywnych komórek CIK może przynieść korzyści pacjentom z NSCLC z lepszymi wynikami klinicznymi.