Valmisteleva kemoterapiayhdistelmä sytokiini-indusoidun tappajasolun (CIK) immunoterapian kanssa

Keuhkosyövästä on tullut yksi johtavista syöpäkuolemien syistä, ja sairastuvuus ja kuolleisuus ovat lisääntyneet. Ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) muodostaa noin 85 % kaikista keuhkosyöpäpotilaista. Vaikka molekyylikohdehoitoja on ollut yhä enemmän kliinisessä käytössä, hoidon kokonaisvaikutukset eivät täytä odotuksia. Uusien hoitomuotojen tutkiminen on kiireellistä.

Kemoterapia on pääasiallinen menetelmä edenneen NSCLC:n hoidossa, mutta kemoterapian vaikutus NSCLC:ssä on saavuttanut tasannen. Kemoterapian yhdistäminen muihin hoitomuotoihin on potentiaalisin suuntaus syövän hoitotutkimuksessa. Yleisesti hyväksyttiin, että kemoterapian ja immunoterapian välillä oli ristiriitasuhde, koska kemoterapiat voivat tuhota immuunijärjestelmän. Se oli kuitenkin vakuuttunut siitä, että kemoterapia voisi moduloida suppressoivaa immuuni-mikroympäristöä ja lisätä syöpäsolujen immunogeenisyyttä, minkä jälkeen tehostaa immuunijärjestelmän kasvainten vastaisia ​​vaikutuksia. Perinteiset kemoterapiat eivät ole vain sytotoksisia lääkkeitä, vaan myös immuniteetin säätelyaineita. Yhä useammat todisteet osoittavat, että kemoterapian ja immunoterapian yhdistelmä osoittaisi tehokkaampia kasvainten vastaisia ​​tuloksia.

Adoptiivinen soluimmunoterapia on yksi potentiaalisimmista hoidoista taistelussa syöpää vastaan. CIK-solut ovat heterogeenisiä solupopulaatioita, jotka on johdettu ihmisen ääreisverestä tai hiiren pernasta sen jälkeen, kun niitä on in vitro kasvatettu interferoni-y-, interleukiini-2- ja anti-CD3-vasta-aineilla. CIK-solut välittävät voimakasta MHC:n (MHC) -sytotoksisuutta erilaisia ​​kasvainsoluja vastaan ​​ja voivat tunnistaa ja tappaa kasvainsoluja ilman aiempaa altistusta tai esikäsittelyä. In vitro -laajennettujen CIK-solujen bulkkiviljelmässä voidaan erottaa kaksi pääalapopulaatiota, joista toinen ekspressoi samanaikaisesti CD3- ja differentiaatio-56(CD56)-molekyylien ryhmää (CD3+CD56+) ja toinen CD3+CD56-fenotyyppiä. CIK-solujen kasvainten vastaisen aktiivisuuden on raportoitu rajoittuneen pääasiassa CD3+CD56+-soluihin. Adoptiivinen CIK-solujen siirto, yksi adoptiivisista immunoterapiaista edustaa lupaavaa myrkytöntä syövänvastaista hoitoa kiinteiden kasvainten hoidossa, jotka eivät ole vastustuskykyisiä tavanomaisille hoidoille. Kliinisissä tutkimuksissa CIK-solujen siirron terapeuttinen aktiivisuus ei kuitenkaan ole niin tehokas kuin odotettiin, mikä saattaa johtua kasvaimen epänormaalista mikroympäristöstä, joka estää CIK-solujen infiltraatiota ja sytotoksisuutta. Siksi on kiireellisesti löydettävä tehokas hoitomuoto adoptiivisten CIK-solujen tehokkuuden parantamiseksi syöpäpotilaiden kliinisen vaikutuksen parantamiseksi.

Tuumoriimmunoterapia kohtaa lukuisia haasteita, kuten systeemisen immuunisietokyvyn ja kasvaimen paikallisen immuunivarmistuksen. Immuunijärjestelmän kehityksessä kaikki T-solut, joilla on korkea affiniteetti omaan antigeeniin, puhdistuvat kateenkorvan negatiivisella selektiolla, samoin kuin T-solut, jotka sitoutuvat kasvainsolujen ekspressoimaan omaan antigeeniin. Immuunisuppressiosolut ovat kuitenkin tärkeämpiä kasvaimen immuunijärjestelmän väistämisessä, jossa säätelevillä T-soluilla (Treg-soluilla) on keskeinen rooli. T-säätelysolut ovat immuunijärjestelmän osa, joka vaimentaa muiden solujen immuunivasteita. Tämä on tärkeä "itsetarkastus", joka on sisäänrakennettu immuunijärjestelmään liiallisten reaktioiden estämiseksi. Sääteleviä T-soluja on monissa muodoissa, joista parhaiten ymmärretään sellaiset, jotka ilmentävät erilaistumisklusteria 4 (CD4), erilaistumisklusteria 25 (CD25), Foxp3:a, sytotoksista T-lymfosyyteihin liittyvää molekyyliä 4 (CTLA-4) ja glukokortikoidi- indusoitu tuumorinekroositekijäreseptori (GITR). Toistaiseksi Treg-solujen tarkat toimintamekanismit ovat edelleen epäselviä, minkä oletetaan sisältävän solu-solukontaktin ja eritetyt sytokiinit (IL-10, transformoiva kasvutekijä (TGF)-β). Lisäksi on joitain muita immunosuppressiivisia soluja, kuten myeloidiperäinen suppressori (MDSC), joilla on tärkeä rooli syövän immuunivasteen pakenemisessa. Tuumorisolut voivat myös itse estää syövänvastaista immunoreaktiota kasvaimeen liittyvän antigeenin alhaisella ilmentymisellä, MHC-I-molekyylin alhaisella ilmentymisellä, sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL) aktivoitumista varten olevan koaktivoivan signaalin puutteella, erittäen immunosuppressiivisia sytokiinejä, kuten IL- 10 ja TGF-β, jotka ilmentävät Fas-ligandia, tuumorinekroositekijään liittyvää apoptoosia indusoivaa ligandia (TRAIL) ja indusoivat vaikutussolujen apoptoosia.

Paklitakseli (PTX) on mitoosin estäjä, jota käytetään syövän kemoterapiassa. Paklitakseli stabiloi mikrotubuluksia ja sen seurauksena häiritsee mikrotubulusten normaalia hajoamista solunjakautumisen aikana. Yhdessä dosetakselin kanssa se muodostaa taksaanien lääkeryhmän. PTX voi tehostaa antigeenin esitystä indusoimalla kasvainsolujen immunogeenistä apoptoosia. PTX voi myös aktivoida dendriittisoluja maksullisen reseptorin signalointireittien kautta synnynnäisen immuunivasteen käynnistämiseksi. PTX:n on myös raportoitu indusoivan T-auttajatyypin I sytokiinien tuotantoa, mikä edistää tehokkaita sytotoksisia T-soluvasteita. Vaikka sisplatiini (DDP) voi lisätä NKG2D-ligandin (NKG2DL) ilmentymistä kasvainsoluissa, herkistää siten kasvainsoluja NKG2D:tä ilmentävien lymfosyyttien hajoamiselle. DDP voi myös lisätä Fas:n ilmentymistä kasvainsoluissa, mikä lisää niiden alttiutta Fas-ligandi (FasL) -positiivisille immuuniefektoreille. On raportoitu, että neoadjuvanttikemoterapia PTX:llä voi indusoida kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien (TIL) solujen infiltraatiota rintasyövässä, mikä liittyi kliinisiin vaikutuksiin. Aikaisempi työmme osoitti myös, että kasvaimensisäisten ja pernan säätelevien T-solujen (Treg-solujen) esiintymistiheydet vähenivät merkittävästi ja CD3+ T-lymfosyyttien intratumoraalinen kertyminen lisääntyi kemoterapian esihoidon jälkeen keuhkosyöpämalleissa.

Aiempien töidemme perusteella tätä kliinistä tutkimusta ehdotetaan tutkimaan, voisiko TP-hoidon (PTX+DDP) valmisteleva kemoterapia yhdistettynä autologiseen adoptiiviseen CIK-soluimmunoterapiaan hyötyä NSCLC-potilaille paremman kliinisen lopputuloksen saavuttamiseksi.