Комбинация прекондиционирующей химиотерапии с иммунотерапией цитокин-индуцированными клетками-киллерами (CIK)

Рак легкого стал одной из ведущих причин смерти от рака с увеличением заболеваемости и смертности. А немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет около 85% всех больных раком легкого. Несмотря на то, что в клинической практике используется все больше и больше методов таргетной терапии, общий эффект лечения не оправдывает ожиданий. Необходимо срочно изучить новые схемы лечения.

Химиотерапия является основным методом лечения распространенного НМРЛ, однако эффект химиотерапии при НМРЛ достиг плато. Сочетание химиотерапии с другими видами терапии является наиболее перспективным направлением в исследованиях по лечению рака. Общепризнано, что существует конфликт между химиотерапией и иммунотерапией, поскольку химиотерапия может разрушить иммунную систему. Однако было убеждено, что химиотерапия может модулировать подавляющее иммунное микроокружение и повышать иммуногенность раковых клеток, после чего усиливать противоопухолевые эффекты иммунной системы. Традиционные химиотерапевтические средства представляют собой не только цитостатические препараты, но и регуляторы иммунитета. Все больше данных указывает на то, что комбинация химиотерапии и иммунотерапии будет демонстрировать более эффективный противоопухолевый эффект.

Адоптивная клеточная иммунотерапия является одним из самых перспективных методов борьбы с раком. Клетки CIK представляют собой гетерогенные клеточные популяции, полученные из периферической крови человека или селезенки мышей после экспансии in vitro с помощью антител к интерферону-γ, интерлейкину-2 и анти-CD3. Клетки CIK опосредуют мощную неограниченную цитотоксичность главного комплекса гистосовместимости (MHC) в отношении различных опухолевых клеток и могут распознавать и убивать опухолевые клетки без предварительного воздействия или праймирования. В объемной культуре размноженных in vitro клеток CIK можно выделить две основные субпопуляции, одна из которых коэкспрессирует молекулы CD3 и кластер дифференцировки 56 (CD56) (CD3+CD56+), а другая представляет фенотип CD3+CD56-. Сообщалось, что противоопухолевая активность клеток CIK в основном ограничена клетками CD3+CD56+. Адоптивный перенос клеток CIK, один из методов адоптивной иммунотерапии, представляет собой многообещающую нетоксичную противораковую терапию при лечении солидных опухолей, рефрактерных к традиционным методам лечения. Однако в клинических исследованиях терапевтическая активность переноса клеток CIK не так эффективна, как предполагалось, что может быть вызвано аномальным микроокружением опухоли, препятствующим инфильтрации клеток CIK и цитотоксичностью. Таким образом, необходимо срочно найти эффективную терапию для повышения эффективности адоптивных клеток CIK, чтобы улучшить клинический эффект у больных раком.

Иммунотерапия опухолей сталкивается с многочисленными проблемами, такими как системная иммунная толерантность и местное ускользание опухоли от иммунного ответа. При развитии иммунной системы все Т-клетки с высоким сродством к аутоантигену удаляются путем негативного отбора в тимусе, а также Т-клетки, связывающиеся с аутоантигеном, экспрессируемым опухолевыми клетками. Однако клетки, подавляющие иммунитет, более важны для уклонения опухоли от иммунного ответа, в котором центральную роль играют регуляторные Т-клетки (Treg-клетки). Регуляторные Т-клетки являются компонентом иммунной системы, подавляющим иммунный ответ других клеток. Это важная «самопроверка», встроенная в иммунную систему для предотвращения чрезмерных реакций. Регуляторные Т-клетки бывают разных форм, наиболее хорошо изученными из которых являются те, которые экспрессируют кластер дифференцировки 4 (CD4), кластер дифференцировки 25 (CD25), Foxp3, молекулу-4, ассоциированную с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), и глюкокортикоид- Индуцированный рецептор фактора некроза опухоли (GITR). Пока неясны точные механизмы действия Treg-клеток, которые предполагают включение межклеточных контактов и секретируемых цитокинов (IL-10, трансформирующий фактор роста (TGF)-β). Кроме того, существуют некоторые другие иммуносупрессивные клетки, такие как супрессоры миелоидного происхождения (MDSC), играющие важную роль в ускользании от иммунного ответа рака. Сами опухолевые клетки также могут ингибировать противораковую иммунореакцию за счет низкой экспрессии ассоциированного с опухолью антигена, низкой экспрессии молекулярного MHC-I, дефекта коактивирующего сигнала для активации цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), секретирующих иммуносупрессивные цитокины, такие как IL- 10, и TGF-β, экспрессирующий лиганд Fas, лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли (TRAIL), и индуцирующий апоптоз эффекторных клеток.

Паклитаксел (PTX) представляет собой митотический ингибитор, используемый в химиотерапии рака. Паклитаксел стабилизирует микротрубочки и, как следствие, препятствует нормальному распаду микротрубочек во время клеточного деления. Вместе с доцетакселом он образует лекарственную категорию таксанов. PTX может усиливать презентацию антигена, индуцируя иммуногенный апоптоз опухолевых клеток. PTX также может активировать дендритные клетки через сигнальные пути толл-подобных рецепторов, чтобы инициировать врожденный иммунный ответ. Сообщалось также, что PTX индуцирует продукцию Т-хелперных цитокинов типа I, способствуя эффективному ответу цитотоксических Т-клеток. В то время как цисплатин (DDP) может повышать экспрессию лиганда NKG2D (NKG2DL) на опухолевых клетках, тем самым повышая чувствительность опухолевых клеток к лизису NKG2D-экспрессирующих лимфоцитов. ДДП также может повышать экспрессию Fas в опухолевых клетках, тем самым повышая их уязвимость к Fas-лиганду (FasL)-позитивным иммунным эффекторам. Сообщалось, что неоадъювантная химиотерапия с PTX может вызывать инфильтрацию клетками инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) в раке молочной железы, что связано с клиническими эффектами. Наша предыдущая работа также показала, что частоты внутриопухолевых и селезеночных регуляторных Т-клеток (клеток Treg) были значительно снижены, а внутриопухолевое накопление CD3+ Т-лимфоцитов увеличилось после предварительной химиотерапии в моделях рака легких.

Основываясь на наших предыдущих работах, это клиническое испытание предлагается для изучения того, может ли прекондиционирующая химиотерапия схемы TP (PTX + DDP) в сочетании с аутологичной адоптивной иммунотерапией CIK-клетками принести пользу пациентам с НМРЛ с лучшим клиническим исходом.