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BAX 855 在接受外科手术的严重血友病 A 患者中的第 3 期疗效和安全性研究

2021年4月30日 更新者：Baxalta now part of Shire

聚乙二醇化 rFVIII (BAX 855) 在既往接受过手术或其他侵入性手术的严重血友病患者中的疗效和安全性的 3 期、多中心、开放标签研究

该研究的目的是评估 BAX 855 在接受择期手术或其他侵入性手术的 12 至 65 岁严重血友病 A 先前治疗 (PTP) 男性中的疗效和安全性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

30

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 乌克兰
      • Lviv、乌克兰、79044
        • SI Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine of AMSU
  • 俄罗斯联邦
      • Kirov、俄罗斯联邦、610000
        • FSHI "Kirov SR Institute of Hematology and Blood Transfusion FMBA"
  • 保加利亚
      • Sofia、保加利亚、1527
        • SHAT of Oncohaematology Diseases
      • Varna、保加利亚、9003
        • MHAT 'Sv. Marina', EAD
  • 瑞士
      • Zuerich、瑞士、8091
        • Universitaetsspital Zuerich
  • 立陶宛
      • Vilnius、立陶宛、08661
        • Vilnius University Hospital Santariskiu Clinics, Public Institution
  • 美国
    • Florida
      • Gainesville、Florida、美国、32610
        • University of Florida College of Medicine
    • Illinois
      • Peoria、Illinois、美国、61614
        • Bleeding and Clotting Disorders Institute
    • Kentucky
      • Louisville、Kentucky、美国、40202
        • University of Louisville
    • Missouri
      • Kansas City、Missouri、美国、64108
        • Children's Mercy Hospitals & Clinics
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Hershey、Pennsylvania、美国、17033
        • Penn State Milton S. Hershey Medical Center
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、美国、84132
        • University of Utah Health Sciences Center
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98104
        • University of Washington
  • 英国
    • Greater London
      • London、Greater London、英国、NW3 2QG
        • Royal Free Hospital
      • London、Greater London、英国、WC1N 3JH
        • Great Ormond Street Hospital for Children
    • Greater Manchester
      • Manchester、Greater Manchester、英国、M13 9WL
        • Royal Manchester Children's Hospital
  • 荷兰
      • Amsterdam、荷兰、1105 AZ
        • Academisch Medisch Centrum
  • 西班牙
      • Valencia、西班牙、46026
        • Hospital Universitari i Politecnic La Fe
    • Baleares
      • Palma de Mallorca、Baleares、西班牙、07010
        • Hospital Universitari Son Espases
    • La Coruña
      • A Coruña、La Coruña、西班牙、15006
        • Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
    • Málaga
      • Malaga、Málaga、西班牙、29010
        • Hospital Regional Universitario de Málaga

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

12年 至 65年 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

男性

描述

纳入标准：

  • 参与者需要进行选修的主要或次要手术、牙科或其他侵入性手术（例如 活组织检查、内窥镜检查）。
  • 参与者和/或法定代表已提供签署的知情同意书。
  • 参与者患有重度血友病 A（因子 VIII (FVIII) 水平 <1%），经中心实验室在筛选时确认或记录的 FVIII 活性水平 <1%。
  • 参与者之前接受过 FVIII 浓缩物治疗，记录暴露天数 (ED) ≥ 150 天。
  • 参与者目前正在接受 FVIII 浓缩物的预防或按需治疗。
  • 参与者在筛选时的 Karnofsky 表现得分≥60。
  • 参与者是人类免疫缺陷病毒阴性（HIV-）；或 HIV+，疾病稳定且 CD4+ 计数≥200 个细胞/mm^3，经中心实验室筛选确认。
  • 参与者通过抗体或 PCR 检测为丙型肝炎病毒 (HCV-) 阴性（如果阳性，抗体滴度将通过 PCR 确认），由中心实验室在筛选时确认；或 HCV+，经研究者评估为慢性稳定性肝炎。
  • 参与者愿意并能够遵守研究方案的要求。

排除标准：

  • 参与者在筛选时由中心实验室确定或在筛选前的任何时间点（≥0.4 BU，使用 Bethesda 测定的 Nijmegen 改良测定）具有可检测的 FVIII 抑制抗体（≥0.4 Bethesda 单位 (BU)，使用 Nijmegen 改良的 Bethesda 测定）或 ≥ 0.6 BU 使用 Bethesda 测定）。
  • 正在进行或最近的血栓形成性疾病、纤维蛋白溶解或弥散性血管内凝血 (DIC) 的病史。
  • 参与者的血小板计数 <100 x 10^9/L，由中央实验室在筛选时确认。
  • 参与者有严重的肾功能损害（血清肌酐 > 2.0 mg/dL），正如中心实验室在筛选时所证实的那样。
  • 参与者患有严重的慢性肝功能障碍（例如，由中央实验室在筛选时确认的正常丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≥ 5 X 上限，或记录的国际标准化比值 (INR) > 1.5）。
  • 参与者已知对小鼠或仓鼠蛋白、聚山梨酯 80 或 PEG 过敏。
  • 参与者在参与研究之前正在或最近（< 30 天）使用聚乙二醇化药物（BAX 855 除外）或计划在参与试验期间使用此类药物。
  • 参与者目前正在参与另一种临床药物（BAX 855 除外）或设备研究，或在进入研究前 30 天内使用另一种研究产品或设备。
  • 参与者诊断为除 A 型血友病外的遗传性或获得性止血缺陷。
  • 除抗逆转录病毒化疗外，参与者目前正在或计划在研究过程中接受免疫调节药物（例如，剂量相当于氢化可的松 >10 mg/天的全身性皮质类固醇药物，或α干扰素）。
  • 参与者患有具有临床意义的医学、精神病或认知疾病，或消遣性药物/酒精的使用，研究者认为这会影响参与者的安全或依从性。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：BAX855

术前负荷剂量：单次负荷剂量，根据每个研究参与者的个人 PK 结果以及针对正在执行的手术、牙科或侵入性手术的类型和特征的目标谷水平进行手术前给药。 一般来说，大手术的目标是 80-150% 的 FVIII 谷水平，小手术的目标是初始 30-100% 的 FVIII 谷水平。

BAX855 的术中和术后给药必须基于 FVIII 的给药前测量值以及所进行手术的类型和特征。
生物：聚乙二醇化重组因子 VIII (rFVIII)
注射用冻干粉及溶剂
其他名称：
  • 巴克斯855
  • ADYNOVATE

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
全球止血功效评估评分 (GHEA) - 由 3 个单独的评分组成
大体时间：止血效果评估在术中、术后第 1 天（手术后约 24 小时）和围手术期第 14 天或出院时（以先到者为准）进行。
GHEA = 1-3 评分总和：优秀：7-9（无类别 <2），良好：5-7（无类别 <1），一般：3-4（无类别 <1）1. 术中和 2.术后（术后第 1 天）止血效果评估：优秀 = 3：失血量 (BL) ≤ 非血友病人群 (NHP) 手术类型的预期值 (≤100%)，良好 = 2：BL ≤ 50% 高于预期. 对于 NHP 中的程序类型 (101-150%)，一般 = 1：BL > 50% 超过预期。 对于 NHP 中的手术类型 (>150%)，无 =0：需要显着出血的抢救治疗 (RT) 3. 围手术期止血效果评估（第 14 天或出院，无论是第一个）：优秀 =3：BL 和需要输血(BT) 小于或类似于 (≤100%) 对 NHP 中程序类型的预期，好 = 2：BL ≤ 50% 以上 (101-150%) 且 BT 小于或类似于 NHP 中程序类型的预期，一般=1：BL >50% 以上（>150%）和 BT 大于 NHP 中的预期，无 =0：需要显着出血的 RT，BT 显着大于 NHP 中的预期
止血效果评估在术中、术后第 1 天（手术后约 24 小时）和围手术期第 14 天或出院时（以先到者为准）进行。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
术中失血
大体时间：从手术开始到手术结束。
在手术结束时评估实际术中失血量，并将其与与研究参与者具有相同性别、年龄和身高的止血正常个体的预期平均和最大失血量的估计量进行比较。 研究者/外科医生在术前预测了预期的术中失血量。
从手术开始到手术结束。
术后失血
大体时间：从手术完成到手术后24小时。
将在术后第 1 天评估的实际术后失血量与与研究参与者具有相同性别、年龄和身高的止血正常个体的预期平均和最大失血量的估计量进行比较。 研究者/外科医生在术前预测了预期的术后失血量。
从手术完成到手术后24小时。
总体围手术期失血量
大体时间：从手术开始到出院或第 14 天，以先发生者为准。
将实际总体围手术期失血量（在手术结束时、术后第 1 天和直到出院或第 14 天（以先到者为准）进行评估）与同性别止血正常个体的预期平均和最大失血量的估计量进行比较，作为研究参与者的年龄和身高。 研究者/外科医生在术前预测了预期的围手术期失血量。
从手术开始到出院或第 14 天，以先发生者为准。
输血要求
大体时间：从手术开始到手术完成后24小时。
输注的血液、红细胞、血小板和其他血液制品的体积。 本研究中仅输注浓缩红细胞。
从手术开始到手术完成后24小时。
出血事件的发生和手术干预的额外需要
大体时间：术中术后，直至出院后最后一次强化治疗（小手术1-3天，大手术平均约2周）
记录任何临床相关的出血事件（由研究者评估）以及任何进一步手术干预的需要。 如果受试者在出院后没有恢复之前的治疗，则在受试者的日记中记录出血事件的发生和治疗。
术中术后，直至出院后最后一次强化治疗（小手术1-3天，大手术平均约2周）
BAX855的消耗
大体时间：从初始负荷剂量到出院的每日体重调整剂量和从第一次输注 (PK/IR) 到研究结束的总重量调整剂量。
每个受试者每日和总体重调整后的 BAX855 消耗量。
从初始负荷剂量到出院的每日体重调整剂量和从第一次输注 (PK/IR) 到研究结束的总重量调整剂量。
药代动力学 (PK) - 血浆浓度/时间曲线下的面积从时间 0 到无穷大 (AUC0-∞)
大体时间：PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
在至少 72 小时的清除期后，施用单剂量的 BAX855。 PK 曲线用于指导围手术期期间的给药和给药频率。 从时间 0 到无穷大的血浆浓度/时间曲线下面积 (AUC 0-inf) 和从时间 0 到无穷大的第一运动曲线下面积 (AUMC 0-inf) 计算为 AUC 和 AUMC 从时间0 到最后可量化浓度的时间加上尾部面积校正，分别计算为 Ct/λz 和 Ct/λz(t+1/λz)，其中 Ct 是最后可量化浓度，t 是最后可量化浓度的时间和λz 是终端或处置速率常数。 对一期凝血试验结果进行主要分析，对显色试验结果进行支持性分析。
PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
药代动力学 (PK) - 输注后 0 至 96 小时血浆浓度/时间曲线下的面积 (AUC0-96h)
大体时间：PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
在至少 72 小时 (h) 清除期后，将施用单剂量的 BAX855。 PK 曲线用于指导围手术期期间的给药和给药频率。 使用线性梯形法则计算输注后 0 至 96 小时的血浆浓度/时间曲线下面积 (AUC 0-96h)。 对于 AUC 0-96h 的计算，从 2 个最近的采样时间点线性内插/外推 96 小时的水平。 对一期凝血试验结果进行主要分析，对显色试验结果进行支持性分析。
PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
药代动力学 (PK) - 终末半衰期 (T1/2)
大体时间：PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
在至少 72 小时的清除期后，将给予单剂量的 BAX855。 PK 曲线将用于指导围手术期期间的给药和给药频率。 终端或处置半衰期 (HL) 计算为 log e(2)/λz，其中终端或处置速率常数 (λz) 估计为对数线性最小二乘回归模型的斜率。 对一期凝血试验结果进行主要分析，对显色试验结果进行支持性分析。 终末半衰期是血浆浓度或体内药物量减少 50% 所需的时间。
PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
药代动力学 (PK) - 平均停留时间 (MRT)
大体时间：PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
在至少 72 小时的清除期后，将给予单剂量的 BAX855。 PK 曲线将用于指导围手术期期间的给药和给药频率。 平均停留时间 (MRT) 计算为力矩曲线下的总面积除以曲线下的总面积。 对一期凝血试验结果进行主要分析，对显色试验结果进行支持性分析。
PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
药代动力学 (PK) - 清除 (CL)
大体时间：PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
在 72 小时清除期后，将给予单剂 BAX855。 PK 曲线将用于指导围手术期期间的给药和给药频率。 全身清除率 (CL) 计算为 IU/kg 中的剂量除以总 AUC。 对一期凝血试验结果进行主要分析，对显色试验结果进行支持性分析。 h = 小时
PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
药代动力学 (PK) - 稳态表观分布容积 (Vss)
大体时间：PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
在至少 72 小时的清除期后，将给予单剂量的 BAX855。 PK 曲线将用于指导围手术期期间的给药和给药频率。 表观稳态分布容积 (Vss) 计算为剂量乘以 AUMC(0-inf) 除以 AUC(0-inf) 的平方。 对一期凝血试验结果进行主要分析，对显色试验结果进行支持性分析。
PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
药代动力学 (PK) - 增量回收率 (IR)
大体时间：PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
在至少 72 小时的清除期后，将给予单剂量的 BAX855。 PK 曲线将用于指导围手术期期间的给药和给药频率。 增量恢复 (IR) 计算为输注后 Cmax 减去输注前 Cmax 除以剂量。 对一期凝血试验结果进行主要分析，对显色试验结果进行支持性分析。
PK 测量在输注前 30 分钟内完成，输注后 15 (± 5) 分钟、3 小时（± 30 分钟）、9 小时（± 30 分钟）、32 (± 2) 小时、56 (± 4)小时和 96 (± 4) 小时。
因子 VIII (FVIII) 抑制性抗体的开发
大体时间：手术前 105 天（筛选访视）；和研究访问结束（每个参与者都不同，取决于侵入性操作的性质（治疗期从 43 天到 162 天不等）。
通过 Nijmegen 方法使用 FVIII 抑制剂进行免疫原性评估。 免疫原性测试前需要 72 小时的清除期。
手术前 105 天（筛选访视）；和研究访问结束（每个参与者都不同，取决于侵入性操作的性质（治疗期从 43 天到 162 天不等）。
因子 VIII (FVIII) 治疗用新兴结合抗体、聚乙二醇化重组 FVIII (BX855) 治疗用新兴结合抗体和聚乙二醇 (PEG) 治疗用新兴结合抗体的开发
大体时间：手术前 105 天（筛选访视）；和研究访问结束（每个参与者都不同，取决于侵入性操作的性质（治疗期从 43 天到 162 天不等）。
免疫原性测试前需要 72 小时的清除期。
手术前 105 天（筛选访视）；和研究访问结束（每个参与者都不同，取决于侵入性操作的性质（治疗期从 43 天到 162 天不等）。
治疗新兴抗中国仓鼠卵巢 (CHO) 抗体的开发
大体时间：手术前 105 天（筛选访视）；和研究访问结束（每个参与者都不同，取决于侵入性操作的性质（治疗期从 43 天到 162 天不等）。
免疫原性测试前需要 72 小时的清除期。
手术前 105 天（筛选访视）；和研究访问结束（每个参与者都不同，取决于侵入性操作的性质（治疗期从 43 天到 162 天不等）。
血栓事件的发生
大体时间：从筛选到完成/终止的整个研究期间。对于每个参与者，治疗持续时间和整个研究期间取决于侵入性操作的性质（从 43 天到 162 天不等）。
从筛选到完成/终止的整个研究期间。对于每个参与者，治疗持续时间和整个研究期间取决于侵入性操作的性质（从 43 天到 162 天不等）。
严重过敏反应的发生率（例如过敏反应）
大体时间：从筛选到完成/终止的整个研究期间。对于每个参与者，治疗持续时间和整个研究期间取决于侵入性操作的性质（从 43 天到 162 天不等）。
从筛选到完成/终止的整个研究期间。对于每个参与者，治疗持续时间和整个研究期间取决于侵入性操作的性质（从 43 天到 162 天不等）。
其他研究产品 (IP) - 相关不良事件
大体时间：从筛选到完成/终止的整个研究期间。对于每个参与者，治疗持续时间和整个研究期间取决于侵入性操作的性质（从 43 天到 162 天不等）。
从筛选到完成/终止的整个研究期间。对于每个参与者，治疗持续时间和整个研究期间取决于侵入性操作的性质（从 43 天到 162 天不等）。
生命体征的临床显着变化 - 体温
大体时间：PK/IR 输注前和输注后 15 分钟的生命体征测量。
在 PK/IR 输注后 15 分钟评估体温变化，并与输注前值进行比较。
PK/IR 输注前和输注后 15 分钟的生命体征测量。
生命体征的临床显着变化 - 收缩压和舒张压 (BP)
大体时间：PK/IR 输注前和输注后 15 分钟的生命体征测量。
在 PK/IR 输注后 15 分钟评估收缩压和舒张压 (mmHg) 的变化，并与输注前值进行比较。
PK/IR 输注前和输注后 15 分钟的生命体征测量。
生命体征的临床显着变化 - 呼吸率
大体时间：PK/IR 输注前和输注后 15 分钟的生命体征测量。
在 PK/IR 输注后 15 分钟评估呼吸频率的变化，并与输注前值进行比较。
PK/IR 输注前和输注后 15 分钟的生命体征测量。
生命体征的临床显着变化 - 脉率
大体时间：PK/IR 输注前和输注后 15 分钟的生命体征测量。
在 PK/IR 输注后 15 分钟评估脉搏率（心跳/分钟）的变化，并与输注前值进行比较。
PK/IR 输注前和输注后 15 分钟的生命体征测量。
常规实验室参数的临床显着变化 - 血液学和化学
大体时间：在从筛选到完成/终止的整个研究期间（每个参与者都不同，取决于侵入性程序的性质（治疗期从 43 天到 162 天不等）。
列出了临床化学和血液学参数的变化，从筛选时正常或异常的无临床意义 (ncs) 结果到研究评估 (EOS) 结束时的异常和临床意义 (cs) 结果。 以下实验室参数确实发生了变化：丙氨酸转氨酶 (ALT) (U/L)、血红蛋白 (g/L)、血细胞比容、红细胞 (TI/L)、嗜酸性粒细胞/白细胞。
在从筛选到完成/终止的整个研究期间（每个参与者都不同，取决于侵入性程序的性质（治疗期从 43 天到 162 天不等）。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Baxalta now part of Shire

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年12月20日

初级完成 (实际的)

2016年9月23日

研究完成 (实际的)

2016年9月23日

研究注册日期

首次提交

2013年6月27日

首先提交符合 QC 标准的

2013年7月30日

首次发布 (估计)

2013年8月1日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年5月24日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年4月30日

最后验证

2021年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 261204
  • 2013-001359-11 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

武田为符合条件的研究提供去识别化个体参与者数据 (IPD) 的访问权限，以帮助合格的研究人员实现合法的科学目标（武田的数据共享承诺可在 https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment= 5). 这些 IPD 将在数据共享请求获得批准后并根据数据共享协议的条款在安全的研究环境中提供。

IPD 共享访问标准

符合条件的研究的 IPD 将根据 https://vivli.org/ourmember/takeda/ 上描述的标准和流程与合格的研究人员共享。 对于获得批准的请求，研究人员将能够访问匿名数据（以根据适用的法律法规尊重患者隐私）以及根据数据共享协议的条款实现研究目标所需的信息。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究协议
  • 统计分析计划 (SAP)
  • 知情同意书 (ICF)
  • 临床研究报告（CSR）

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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