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左氧氟沙星治疗耐多药结核病的有效性和安全性 (Opti-Q)

2023年4月29日 更新者：Charles R Horsburgh、Boston University

左氧氟沙星联合优化背景方案治疗耐多药结核病的疗效和耐受性的前瞻性、随机、盲法 II 期药代动力学/药效学研究

耐多药结核病 (MDR-TB) 每年影响全世界近 600,000 人。 这种结核病非常难以治疗，许多患者因此而死。 氟喹诺酮类药物对于治疗耐多药结核病非常重要，但最有效的氟喹诺酮类药物之一左氧氟沙星的最佳剂量尚不清楚。 本申请提出了一项研究，以确定用于治疗耐多药结核病的左氧氟沙星的最佳剂量。 120 名患者将接受常规治疗，外加四种剂量之一的左氧氟沙星。 该研究将在耐多药结核病常见的秘鲁和南非进行。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

耐多药结核病对国际健康的威胁越来越大。 世界卫生组织最近的一份报告估计，2008 年在 127 个国家发生了 440,000 多例耐多药结核病新病例，造成 150,000 人死亡；这表明自 2000 年以来案件数量增加了 55%。 目前的治疗方案只有 58-67% 的成功率，而那些对治疗无反应的人中有多达 20% 死于结核病；那些没有死去的人成为慢性携带者并将耐多药结核病传播给他人。

氟喹诺酮类药物 (FQ) 是耐多药结核病治疗方案的重要组成部分；在接受 FQ 治疗的 MDR-TB 患者中，一直可以看到明显更好的结果，而更新的 FQ（左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星）是可用于 MDR-TB 治疗的最有效的抗结核药物。 然而，加替沙星已因血糖异常反应而退出市场，而莫西沙星会产生显着的 QT 延长，增加致命性心律失常的风险。 相比之下，左氧氟沙星的 QT 研究发现在高达 20mg/kg 的剂量下，QT 延长最小。 左氧氟沙星目前以 11-14 mg/kg/天的剂量给予 TB，并且在高达 20 mg/kg 的剂量下耐受性良好。 尽管在结核病动物研究和革兰氏阴性菌人体研究中，左氧氟沙星的疗效随着暴露量的增加而增加，但尚未研究其在较高剂量下对人类结核病的疗效。 因此，确定最有效和耐受性最好的左氧氟沙星剂量是一项重要的研究重点。 在这项 2 期研究中，我们将通过研究秘鲁和南非地点的 120 名涂片和培养阳性肺耐多药结核病成人，确定左氧氟沙星的剂量和暴露量，以达到最大程度地减少分枝杆菌负担并具有可接受的耐受性。 左氧氟沙星将以优化的背景方案 (OBR) 给药，以解决以下具体问题

目标：

具体目标 1：确定在固体培养基中提供最短痰培养转化时间的左氧氟沙星 AUC/MIC。

具体目标 2：确定既安全又与少于 25% 的患者停止或减少左氧氟沙星剂量相关的最高左氧氟沙星 AUC。

具体目标 3：开发剂量算法以实现与最大疗效和可接受的安全性/耐受性相关的左氧氟沙星 AUC。

该临床试验将提高我们治愈耐多药结核病的能力，并通过优化剂量和提高现有抗分枝杆菌药物的有效性来防止出现对新型结核病药物耐药性在这个关键区域。 构建预测左氧氟沙星最佳剂量的算法将允许更有效地使用左氧氟沙星，特别是在资源有限、耐多药结核病负担最重的地区。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

111

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 南非
      • Cape Town、南非
        • Stellenbosch University
  • 秘鲁
      • Lima、秘鲁
        • Partners In Health
      • Lima、秘鲁
        • University of Cayetana Heredia

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 涂片阳性、培养阳性*肺结核患者
  2. 痰液中含有异烟肼*和利福平耐药、氧氟沙星敏感的 MTB，均由 MTBDR-sl 提供
  3. 既往接受过结核病治疗或新诊断出患有结核病
  4. 愿意进行 HIV 检测，如果 HIV 血清状况未知，或者如果最后一次记录的 HIV 检测呈阴性是在入组前 3 个月以上。
  5. 年龄 ≥ 18 岁。
  6. 重量 > 40 公斤
  7. Karnofsky 评分 > 60（参见第 18.1 节）
  8. 患者愿意参加预定的随访并接受研究评估。
  9. 如果您在参与本研究期间和之后的三个月内与男性发生性关系，有生育能力的女性必须同意使用节育措施。

  10. 实验室参数（在入组前 14 天内进行）：

    • 估计的血清肌酐清除率应 <50，使用列线图 78
    • 血红蛋白浓度 ≥ 9.0 g/dL
    • 血小板计数≥80,000/mm3
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1000/ mm3
    • 入学后 14 天内妊娠试验阴性（适用于有生育能力的女性）
    • HIV 病毒载量和 CD4 计数（如果感染 HIV）（3 个月内）
    • 血清 ALT 和总胆红素 < 正常值上限的 3 倍
  11. 能够提供知情同意

注意：*如果受试者涂片呈阳性，则可以基于这样的假设进行受试者入组：他们在筛查或基线时均为培养阳性，但如果随后培养呈阴性，则受试者将被排除在分析之外。 这不会被视为违反协议。 类似地，在基于 DNA 的测试中对利福平敏感的受试者可能会在假设他们也对 INH 耐药的基础上被招募，但如果分离株随后显示对 INH 敏感，他们将被排除在分析之外。 这也不会被视为违反协议。

排除标准：

  1. 目前正在哺乳或怀孕。
  2. 已知对本研究中使用的氟喹诺酮类或其他药物过敏或不耐受或有毒性。
  3. 根据医生的判断，患者预计无法存活 6 个月
  4. 肺结核治疗的预期手术干预
  5. 在过去 30 天内参加过另一项药物研究试验
  6. 同时使用已知的 QT 延长药物：此类药物的清单可在 http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm 找到
  7. 糖尿病控制不佳
  8. 已知的 g-6-磷酸脱氢酶缺乏症
  9. 过去 30 天内使用喹诺酮类药物 7 天
  10. 男性 QTc 间期大于 450 毫秒或女性大于 470 毫秒

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：剂量 1
左氧氟沙星 11mg/kg 每日 + 优化背景方案 (OBR)
药品：左氧氟沙星
左氧氟沙星是一种喹诺酮类抗生素，用于治疗由细菌引起的肺部、鼻窦、皮肤和尿路感染。 化学名称为(-)-(S)-9fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3- de]-1,4benzoxazine-6-carboxylic acid 半水合物。
其他名称：
  • Levaquin、Quixin 和 Iquix
药品：优化背景方案 (OBR)
对于这项研究，“OBR”将意味着优化的背景方案，不包括喹诺酮类药物。 OBR 将由研究调查员酌情选择，以符合护理标准和当地现场指南。 一般来说，OBR 方案应包括至少 3 种药物（左氧氟沙星除外），预计患者的分离株不会对这些药物产生耐药性，其中一种是注射剂，采用通常的推荐剂量。
实验性的：剂量 2
左氧氟沙星 14mg/kg 每日 + 优化背景方案 (OBR)
药品：左氧氟沙星
左氧氟沙星是一种喹诺酮类抗生素，用于治疗由细菌引起的肺部、鼻窦、皮肤和尿路感染。 化学名称为(-)-(S)-9fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3- de]-1,4benzoxazine-6-carboxylic acid 半水合物。
其他名称：
  • Levaquin、Quixin 和 Iquix
药品：优化背景方案 (OBR)
对于这项研究，“OBR”将意味着优化的背景方案，不包括喹诺酮类药物。 OBR 将由研究调查员酌情选择，以符合护理标准和当地现场指南。 一般来说，OBR 方案应包括至少 3 种药物（左氧氟沙星除外），预计患者的分离株不会对这些药物产生耐药性，其中一种是注射剂，采用通常的推荐剂量。
实验性的：剂量 3
左氧氟沙星 17mg/kg 每日 + 优化背景方案 (OBR)
药品：左氧氟沙星
左氧氟沙星是一种喹诺酮类抗生素，用于治疗由细菌引起的肺部、鼻窦、皮肤和尿路感染。 化学名称为(-)-(S)-9fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3- de]-1,4benzoxazine-6-carboxylic acid 半水合物。
其他名称：
  • Levaquin、Quixin 和 Iquix
药品：优化背景方案 (OBR)
对于这项研究，“OBR”将意味着优化的背景方案，不包括喹诺酮类药物。 OBR 将由研究调查员酌情选择，以符合护理标准和当地现场指南。 一般来说，OBR 方案应包括至少 3 种药物（左氧氟沙星除外），预计患者的分离株不会对这些药物产生耐药性，其中一种是注射剂，采用通常的推荐剂量。
实验性的：第 4 剂
左氧氟沙星 20mg/kg 每日 + 优化背景方案 (OBR)
药品：左氧氟沙星
左氧氟沙星是一种喹诺酮类抗生素，用于治疗由细菌引起的肺部、鼻窦、皮肤和尿路感染。 化学名称为(-)-(S)-9fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3- de]-1,4benzoxazine-6-carboxylic acid 半水合物。
其他名称：
  • Levaquin、Quixin 和 Iquix
药品：优化背景方案 (OBR)
对于这项研究，“OBR”将意味着优化的背景方案，不包括喹诺酮类药物。 OBR 将由研究调查员酌情选择，以符合护理标准和当地现场指南。 一般来说，OBR 方案应包括至少 3 种药物（左氧氟沙星除外），预计患者的分离株不会对这些药物产生耐药性，其中一种是注射剂，采用通常的推荐剂量。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
痰培养转阴时间
大体时间：28周
主要疗效终点是痰培养从固体培养基上结核分枝杆菌生长的阳性转为阴性的时间。 这被定义为从研究治疗开始到两次连续阴性培养中第一个的时间，一次研究访视间隔开，并且在治疗开始后 28 周内没有随后培养阳性标本。 为确保每个受试者都可评估主要终点，将每两周收集一次痰培养物，持续 12 周，然后每 4 周收集一次，直至治疗的 24 周。
28周
3、4 和 5 级 AE 的数量
大体时间：28周
主要安全终点将是 3 级、4 级和 5 级不良事件 (AE) 的数量，发生时间直至并包括服用研究药物的时间加上研究药物完成后 4 周。
28周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
完成治疗的患者人数
大体时间：24周
耐受性分析的主要终点将是使用指定的左氧氟沙星剂量（入组时以 mg/kg 计）完成 24 周治疗的能力。
24周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Boston University

合作者

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Centers for Disease Control and Prevention
Macleods Pharmaceuticals, Ltd

调查人员

  • 首席研究员：Charles R Horsburgh, MD、Boston University

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2015年1月1日

初级完成 (实际的)

2022年3月29日

研究完成 (实际的)

2022年3月29日

研究注册日期

首次提交

2013年8月5日

首先提交符合 QC 标准的

2013年8月5日

首次发布 (估计)

2013年8月7日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年5月24日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年4月29日

最后验证

2023年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • H-32150
  • 1U01AI100805-01A1 (美国 NIH 拨款/合同)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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