Werkzaamheid en veiligheid van levofloxacine voor de behandeling van MDR-TB (Opti-Q)

MDR-tbc vormt een groeiende bedreiging voor de internationale gezondheid. Een recent rapport van de WHO schatte dat er in 2008 meer dan 440.000 nieuwe gevallen van MDR-tbc plaatsvonden in 127 landen, met 150.000 doden tot gevolg; dit vertegenwoordigt een stijging van 55% in het aantal gevallen sinds 2000. De huidige behandelingsregimes hebben slechts een slagingspercentage van 58-67%, en maar liefst 20% van degenen die niet op de behandeling reageren, sterft aan tuberculose; degenen die niet sterven, worden chronische dragers en verspreiden MDR-tbc onder anderen.

Fluoroquinolonen (FQ) zijn een essentieel onderdeel van regimes voor de behandeling van MDR-tbc; aanzienlijk betere resultaten zijn consistent gezien bij patiënten met MDR-tbc die worden behandeld met FQ, en nieuwere FQ (levofloxacine, gatifloxacine en moxifloxacine) zijn de krachtigste antituberculosemiddelen die beschikbaar zijn voor de behandeling van MDR-tbc. Gatifloxacine is echter van de markt gehaald vanwege dysglykemische reacties en moxifloxacine produceert een duidelijke QT-verlenging, waardoor het risico op fatale aritmie toeneemt. Daarentegen hebben QT-onderzoeken van levofloxacine een minimale verlenging gevonden bij doses tot 20 mg/kg. Levofloxacine wordt momenteel gegeven voor tuberculose in doses van 11-14 mg/kg/dag en werd goed verdragen bij doses tot 20 mg/kg. Hoewel de werkzaamheid van levofloxacine toeneemt naarmate de blootstelling toeneemt, zowel in dierstudies naar tbc als in humane studies naar gramnegatieve bacteriën, is de werkzaamheid ervan bij hogere doses tegen tbc bij mensen niet onderzocht. Daarom is het bepalen van de meest effectieve en best verdragen dosis levofloxacine een belangrijke onderzoeksprioriteit. In deze fase 2-studie zullen we de levofloxacinedosis en -blootstelling bepalen die de grootste vermindering van mycobacteriële belasting met aanvaardbare verdraagbaarheid bereiken door 120 volwassenen met uitstrijk- en kweekpositieve pulmonale MDR-tbc te bestuderen op locaties in Peru en Zuid-Afrika. Levofloxacine zal worden toegediend met een geoptimaliseerd achtergrondregime (OBR) om het volgende specifiek aan te pakken

Doelstellingen:

Specifiek doel 1: Het bepalen van de AUC/MIC van levofloxacine die de kortste tijd geeft tot sputumkweekconversie in vast medium.

Specifiek doel 2: Het bepalen van de hoogste AUC van levofloxacine die zowel veilig is als geassocieerd met minder dan 25% van de patiënten die hun dosis levofloxacine stopzetten of verlagen.

Specifiek doel 3: Een doseringsalgoritme ontwikkelen om de AUC van levofloxacine te bereiken die gepaard gaat met maximale werkzaamheid en aanvaardbare veiligheid/verdraagbaarheid.

Deze klinische proef zal ons vermogen vergroten om MDR-tbc te genezen en het ontstaan ​​van resistentie tegen nieuwe tbc-geneesmiddelklassen te voorkomen door de dosering te optimaliseren en de effectiviteit van een bestaand antimycobacterieel middel te verbeteren, met behulp van een nieuw en veelzijdig onderzoeksontwerp dat vooruitgang sneller en efficiënter identificeert op dit kritieke gebied. De constructie van een algoritme om de optimale dosis levofloxacine te voorspellen, zal een effectiever gebruik van levofloxacine mogelijk maken, met name in gebieden met beperkte middelen, waar de last van MDR-tbc het grootst is.