Effekt og sikkerhed af Levofloxacin til behandling af MDR-TB (Opti-Q)

MDR-TB er en voksende trussel mod international sundhed. En nylig rapport fra WHO anslog, at over 440.000 nye tilfælde af MDR-TB forekom i 127 lande i 2008, hvilket forårsagede 150.000 dødsfald; dette repræsenterer en stigning på 55 % i antallet af sager siden 2000. Nuværende behandlingsregimer har kun en succesrate på 58-67 %, og så mange som 20 % af dem, der ikke reagerer på behandlingen, dør af tuberkulose; dem, der ikke dør, bliver kroniske bærere og spreder MDR-TB til andre.

Fluoroquinoloner (FQ) er en væsentlig del af regimer til behandling af MDR-TB; Der er konsekvent set væsentligt bedre resultater hos patienter med MDR-TB, som er behandlet med FQ, og nyere FQ (levofloxacin, gatifloxacin og moxifloxacin) er de mest potente antituberkulosemidler, der er tilgængelige til MDR-TB-behandling. Men gatifloxacin er blevet fjernet fra markedet på grund af dysglykæmiske reaktioner, og moxifloxacin giver markant QT-forlængelse, hvilket øger risikoen for dødelig arytmi. I modsætning hertil har QT-undersøgelser af levofloxacin fundet minimal forlængelse ved doser op til 20 mg/kg. Levofloxacin gives i øjeblikket mod TB i doser på 11-14 mg/kg/dag og er blevet godt tolereret i doser op til 20 mg/kg. Selvom virkningen af ​​levofloxacin øges, efterhånden som eksponeringen øges, både i dyreforsøg med TB og i humane undersøgelser af gram-negative bakterier, er dets effektivitet ved højere doser mod TB hos mennesker ikke blevet undersøgt. Derfor er bestemmelse af den mest effektive og veltolererede dosis af levofloxacin en vigtig forskningsprioritet. I dette fase 2-studie vil vi bestemme den levofloxacindosis og eksponering, der opnår den største reduktion af mykobakteriel byrde med acceptabel tolerabilitet ved at studere 120 voksne med udstrygnings- og kulturpositiv pulmonal MDR-TB på steder i Peru og Sydafrika. Levofloxacin vil blive administreret med et optimeret baggrundsregime (OBR) for at løse følgende specifikke

Mål:

Specifikt mål 1: At bestemme den levofloxacin AUC/MIC, der giver den korteste tid til sputumkulturkonvertering i fast medium.

Specifikt mål 2: At bestemme den højeste levofloxacin-AUC, der både er sikker og forbundet med, at færre end 25 % af patienterne ophører med eller reducerer deres dosis af levofloxacin.

Specifikt mål 3: At udvikle en doseringsalgoritme for at opnå levofloxacin AUC forbundet med maksimal effekt og acceptabel sikkerhed/tolerabilitet.

Dette kliniske forsøg vil øge vores evne til at helbrede MDR-TB og forhindre fremkomsten af ​​resistens over for nye TB-lægemiddelklasser ved at optimere doseringen og forbedre effektiviteten af ​​et eksisterende antimykobakterielt middel ved at bruge et nyt og alsidigt undersøgelsesdesign, som hurtigere og mere effektivt identificerer fremskridt på dette kritiske område. Konstruktion af en algoritme til at forudsige den optimale levofloxacindosis vil tillade mere effektiv brug af levofloxacin, især i områder med begrænsede ressourcer, hvor byrden af ​​MDR-TB er størst.