Efficacité et innocuité de la lévofloxacine pour le traitement de la TB-MR (Opti-Q)

La tuberculose multirésistante est une menace croissante pour la santé internationale. Un rapport récent de l'OMS a estimé que plus de 440 000 nouveaux cas de tuberculose multirésistante sont survenus dans 127 pays en 2008, causant 150 000 décès ; cela représente une augmentation de 55 % du nombre de cas depuis 2000. Les schémas thérapeutiques actuels n'ont qu'un taux de réussite de 58 à 67 % et jusqu'à 20 % de ceux qui ne répondent pas au traitement meurent de la tuberculose ; ceux qui ne meurent pas deviennent des porteurs chroniques et transmettent la tuberculose multirésistante à d'autres.

Les fluoroquinolones (FQ) sont une partie essentielle des schémas thérapeutiques pour le traitement de la TB-MR ; des résultats sensiblement meilleurs ont été systématiquement observés chez les patients atteints de tuberculose multirésistante traités par FQ, et les nouveaux FQ (lévofloxacine, gatifloxacine et moxifloxacine) sont les agents antituberculeux les plus puissants disponibles pour le traitement de la tuberculose multirésistante. Cependant, la gatifloxacine a été retirée du marché en raison de réactions dysglycémiques et la moxifloxacine produit un allongement marqué de l'intervalle QT, augmentant le risque d'arythmie fatale. En revanche, les études QT de la lévofloxacine ont trouvé un allongement minimal à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg. La lévofloxacine est actuellement administrée pour la tuberculose à des doses de 11 à 14 mg/kg/jour et a été bien tolérée à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg. Bien que l'efficacité de la lévofloxacine augmente à mesure que l'exposition augmente à la fois dans les études animales sur la tuberculose et dans les études humaines sur les bactéries gram-négatives, son efficacité à des doses plus élevées contre la tuberculose chez l'homme n'a pas été étudiée. Ainsi, la détermination de la dose de lévofloxacine la plus efficace et la mieux tolérée est une priorité de recherche importante. Dans cette étude de phase 2, nous déterminerons la dose et l'exposition à la lévofloxacine qui permettent d'obtenir la plus grande réduction de la charge mycobactérienne avec une tolérance acceptable en étudiant 120 adultes atteints de TB-MR pulmonaire à frottis et culture positifs sur des sites au Pérou et en Afrique du Sud. La lévofloxacine sera administrée avec un régime de fond optimisé (OBR) pour traiter les problèmes spécifiques suivants

Objectifs :

Objectif spécifique 1 : Déterminer l'ASC/CMI de la lévofloxacine qui fournit le temps le plus court pour la conversion des cultures d'expectorations en milieu solide.

Objectif spécifique 2 : Déterminer l'ASC la plus élevée de la lévofloxacine qui est à la fois sûre et associée à moins de 25 % des patients qui arrêtent ou réduisent leur dose de lévofloxacine.

Objectif spécifique 3 : Développer un algorithme de dosage pour atteindre l'ASC de la lévofloxacine associée à une efficacité maximale et à une sécurité/tolérance acceptable.

Cet essai clinique augmentera notre capacité à guérir la tuberculose multirésistante et à prévenir l'émergence d'une résistance à de nouvelles classes de médicaments antituberculeux en optimisant le dosage et en améliorant l'efficacité d'un agent antimycobactérien existant, en utilisant une conception d'étude nouvelle et polyvalente qui identifie plus rapidement et plus efficacement les avancées. dans ce domaine critique. La construction d'un algorithme pour prédire la dose optimale de lévofloxacine permettra une utilisation plus efficace de la lévofloxacine, en particulier dans les zones aux ressources limitées, où le fardeau de la tuberculose multirésistante est le plus lourd.