Skuteczność i bezpieczeństwo lewofloksacyny w leczeniu gruźlicy MDR (Opti-Q)

MDR-TB stanowi rosnące zagrożenie dla zdrowia na całym świecie. W niedawnym raporcie WHO oszacowano, że w 2008 r. w 127 krajach wystąpiło ponad 440 000 nowych przypadków gruźlicy MDR, powodując 150 000 zgonów; oznacza to wzrost liczby przypadków o 55% od 2000 r. Obecne schematy leczenia mają tylko 58-67% skuteczności, a aż 20% tych, którzy nie reagują na leczenie, umiera na gruźlicę; ci, którzy nie umierają, stają się przewlekłymi nosicielami i przenoszą MDR-TB na innych.

Fluorochinolony (FQ) są istotną częścią schematów leczenia MDR-TB; znacznie lepsze wyniki konsekwentnie obserwowano u pacjentów z MDR-TB leczonych FQ, a nowsze FQ (lewofloksacyna, gatifloksacyna i moksyfloksacyna) są najsilniejszymi lekami przeciwgruźliczymi dostępnymi w leczeniu MDR-TB. Jednak gatifloksacyna została wycofana z rynku z powodu reakcji dysglikemicznych, a moksyfloksacyna powoduje znaczne wydłużenie odstępu QT, zwiększając ryzyko arytmii prowadzącej do zgonu. Natomiast badania odstępu QT lewofloksacyny wykazały minimalne wydłużenie przy dawkach do 20 mg/kg mc. Lewofloksacyna jest obecnie podawana na gruźlicę w dawkach 11-14 mg/kg/dobę i jest dobrze tolerowana w dawkach do 20 mg/kg. Chociaż skuteczność lewofloksacyny zwiększa się wraz ze wzrostem ekspozycji zarówno w badaniach gruźlicy na zwierzętach, jak i na bakteriach Gram-ujemnych na ludziach, nie badano jej skuteczności w wyższych dawkach przeciwko gruźlicy u ludzi. Dlatego ustalenie najbardziej skutecznej i dobrze tolerowanej dawki lewofloksacyny jest ważnym priorytetem badawczym. W tym badaniu fazy 2 określimy dawkę i ekspozycję lewofloksacyny, które osiągną największe zmniejszenie obciążenia mykobakteriami przy akceptowalnej tolerancji, badając 120 dorosłych z dodatnim rozmazem i posiewem gruźlicy płuc MDR-TB w miejscach w Peru i Afryce Południowej. Lewofloksacyna będzie podawana ze zoptymalizowanym schematem podstawowym (OBR) w celu uwzględnienia następujących specyficznych czynników

Celuje:

Cel szczegółowy 1: Określenie AUC/MIC lewofloksacyny zapewniającej najkrótszy czas konwersji posiewu plwociny na pożywkę stałą.

Cel szczegółowy 2: Określenie najwyższej AUC lewofloksacyny, która jest zarówno bezpieczna, jak i związana z mniej niż 25% pacjentów przerywających leczenie lub zmniejszających dawkę lewofloksacyny.

Cel szczegółowy 3: Opracowanie algorytmu dawkowania w celu osiągnięcia AUC lewofloksacyny związanego z maksymalną skutecznością i akceptowalnym bezpieczeństwem/tolerancją.

To badanie kliniczne zwiększy naszą zdolność do leczenia MDR-TB i zapobiegnie pojawieniu się oporności na nowe klasy leków przeciwgruźliczych poprzez optymalizację dawkowania i poprawę skuteczności istniejącego środka przeciwprątkowego, przy użyciu nowatorskiego i wszechstronnego projektu badawczego, który szybciej i skuteczniej identyfikuje postępy w tym krytycznym obszarze. Zbudowanie algorytmu przewidywania optymalnej dawki lewofloksacyny pozwoli na skuteczniejsze stosowanie lewofloksacyny, szczególnie na terenach o ograniczonych zasobach, gdzie obciążenie MDR-TB jest największe.