Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Эффективность и безопасность левофлоксацина для лечения МЛУ-ТБ (Opti-Q)

29 апреля 2023 г. обновлено: Charles R Horsburgh, Boston University

Проспективное рандомизированное слепое фармакокинетическое/фармакодинамическое исследование II фазы эффективности и переносимости левофлоксацина в комбинации с оптимизированным фоновым режимом лечения МЛУ-ТБ

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) ежегодно поражает около 600 000 человек во всем мире. Этот вид туберкулеза очень тяжело поддается лечению, и многие больные умирают от него. Препараты класса фторхинолонов очень важны для лечения МЛУ-ТБ, но оптимальная доза одного из наиболее эффективных фторхинолонов, левофлоксацина, неизвестна. В этой заявке предлагается исследование для определения наилучшей дозы левофлоксацина для лечения МЛУ-ТБ. 120 пациентов получат свое обычное лечение плюс левофлоксацин в одной из четырех доз. Исследование будет проводиться в Перу и Южной Африке, где широко распространен МЛУ-ТБ.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

МЛУ-ТБ представляет собой растущую угрозу международному здравоохранению. Согласно недавнему отчету ВОЗ, в 2008 г. в 127 странах было зарегистрировано более 440 000 новых случаев МЛУ-ТБ, что привело к 150 000 смертей; это представляет собой увеличение числа случаев на 55% с 2000 года. Существующие схемы лечения имеют только 58-67% успеха, и до 20% тех, кто не отвечает на лечение, умирают от туберкулеза; те, кто не умирают, становятся хроническими носителями и распространяют МЛУ-ТБ среди других.

Фторхинолоны (ФХ) являются неотъемлемой частью схем лечения МЛУ-ТБ; существенно лучшие результаты постоянно наблюдаются у пациентов с МЛУ-ТБ, получающих ФХ, а более новые ФХ (левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин) являются наиболее мощными противотуберкулезными препаратами, доступными для лечения МЛУ-ТБ. Однако гатифлоксацин был изъят из продажи из-за дисгликемических реакций, а моксифлоксацин вызывает заметное удлинение интервала QT, увеличивая риск фатальной аритмии. Напротив, исследования QT левофлоксацина обнаружили минимальное удлинение интервала при дозах до 20 мг/кг. Левофлоксацин в настоящее время назначается для лечения туберкулеза в дозах 11-14 мг/кг/день и хорошо переносится в дозах до 20 мг/кг. Хотя эффективность левофлоксацина увеличивается по мере увеличения экспозиции как в исследованиях ТБ на животных, так и в исследованиях грамотрицательных бактерий на людях, его эффективность в более высоких дозах против ТБ у людей не изучалась. Таким образом, определение наиболее эффективной и хорошо переносимой дозы левофлоксацина является важным приоритетом исследований. В этом исследовании Фазы 2 мы определим дозу и экспозицию левофлоксацина, которые обеспечивают наибольшее снижение микобактериальной нагрузки с приемлемой переносимостью, изучая 120 взрослых с положительным мазком и посевом легочного МЛУ-ТБ в учреждениях в Перу и Южной Африке. Левофлоксацин будет вводиться по оптимизированной фоновой схеме (OBR) для устранения следующих специфических

Цели:

Конкретная цель 1: Определить AUC/MIC левофлоксацина, обеспечивающую кратчайшее время конверсии культуры мокроты в плотную среду.

Конкретная цель 2. Определить самую высокую AUC левофлоксацина, которая является безопасной и связанной с прекращением или снижением дозы левофлоксацина менее чем у 25% пациентов.

Конкретная цель 3: разработать алгоритм дозирования для достижения AUC левофлоксацина, связанной с максимальной эффективностью и приемлемой безопасностью/переносимостью.

Это клиническое испытание расширит наши возможности в лечении МЛУ-ТБ и предотвратит появление резистентности к новым классам противотуберкулезных препаратов за счет оптимизации дозировки и повышения эффективности существующего антимикобактериального препарата с использованием нового и универсального дизайна исследования, который быстрее и эффективнее выявляет достижения. в этой критической области. Построение алгоритма прогнозирования оптимальной дозы левофлоксацина позволит более эффективно использовать левофлоксацин, особенно в районах с ограниченными ресурсами, где бремя МЛУ-ТБ наиболее велико.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

111

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Перу
      • Lima, Перу
        • Partners In Health
      • Lima, Перу
        • University of Cayetana Heredia
  • Южная Африка
      • Cape Town, Южная Африка
        • Stellenbosch University

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Пациенты с положительным мазком, положительным результатом посева* легочного ТБ
  2. Мокрота содержит изониазид* и устойчивые к рифампину, чувствительные к офлоксацину MTB, все по MTBDR-sl
  3. Ранее леченный или недавно диагностированный туберкулез
  4. Готовность пройти тестирование на ВИЧ, если серологический статус ВИЧ неизвестен или если последний задокументированный отрицательный тест на ВИЧ был проведен более чем за 3 месяца до регистрации.
  5. Возраст ≥ 18 лет.
  6. Вес > 40 кг
  7. Оценка по шкале Карновского > 60 (см. раздел 18.1)
  8. Готовность пациента посещать запланированные последующие визиты и проходить оценку исследования.
  9. Женщины с потенциалом деторождения должны дать согласие на использование противозачаточных средств, если вы занимаетесь сексом с мужчинами во время участия в этом исследовании и в течение трех месяцев после него.

  10. Лабораторные показатели (выполняются в течение 14 дней до зачисления):

    • Расчетный клиренс креатинина в сыворотке должен быть <50 по номограмме78.
    • Концентрация гемоглобина ≥ 9,0 г/дл
    • Количество тромбоцитов ≥ 80 000/мм3
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм3
    • Отрицательный тест на беременность (для женщин детородного возраста) в течение 14 дней после зачисления
    • Вирусная нагрузка ВИЧ и количество CD4 при ВИЧ-инфекции (в течение 3 месяцев)
    • Сывороточный АЛТ и общий билирубин <в 3 раза выше верхней границы нормы
  11. Возможность дать информированное согласие

Примечание: * Субъекты могут быть включены в исследование на основании предположения, что они будут положительными по культуре либо при скрининге, либо на исходном уровне, если они будут положительными по мазку, но они будут исключены из анализа, если впоследствии посевы будут отрицательными. Это не будет считаться нарушением протокола. Точно так же субъекты с чувствительностью к рифампину в тесте на основе ДНК могут быть зачислены на основании предположения, что они также будут устойчивы к ИНГ, но они будут исключены из анализа, если впоследствии будет доказана чувствительность изолята к ИНГ. Это также не будет считаться нарушением протокола.

Критерий исключения:

  1. В настоящее время кормит грудью или беременна.
  2. Известная аллергия или непереносимость или токсичность фторхинолонов или других препаратов, используемых в этом исследовании.
  3. По мнению врача, пациент не выживет в течение 6 месяцев.
  4. Предполагаемое хирургическое вмешательство для лечения туберкулеза легких
  5. Участие в другом испытании исследуемого препарата в течение последних 30 дней
  6. Одновременный прием известных препаратов, удлиняющих интервал QT: список таких препаратов можно найти по адресу http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm.
  7. Плохо контролируемый диабет
  8. Известный дефицит g-6-фосфатдегидрогеназы
  9. Использование хинолонов в течение 7 дней в течение последних 30 дней
  10. Интервал QTc более 450 мс у мужчин или более 470 мс у женщин

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Четырехместный

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Доза 1
Левофлоксацин 11 мг/кг ежедневно + оптимизированная фоновая схема (OBR)
Лекарство: Левофлоксацин
Левофлоксацин — хинолоновый антибиотик, используемый для лечения инфекций легких, носовых пазух, кожи и мочевыводящих путей, вызванных бактериями. Химическое название: (-)-(S)-9фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3- полугидрат де]-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты.
Другие имена:
  • Левакин, Куиксин и Икикс
Лекарство: Оптимизированный фоновый режим (ОБР)
Для этого исследования «ОБР» будет означать оптимизированный фоновый режим, не включающий хинолон. OBR будет выбран по усмотрению исследователя в соответствии со стандартами ухода и местными правилами. Как правило, схема OBR должна включать по крайней мере 3 препарата (кроме левофлоксацина), к которым не ожидается резистентности изолята пациента, причем один из них должен быть инъекционным препаратом в обычных рекомендуемых дозах.
Экспериментальный: Доза 2
Левофлоксацин 14 мг/кг в день + оптимизированная фоновая схема (OBR)
Лекарство: Левофлоксацин
Левофлоксацин — хинолоновый антибиотик, используемый для лечения инфекций легких, носовых пазух, кожи и мочевыводящих путей, вызванных бактериями. Химическое название: (-)-(S)-9фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3- полугидрат де]-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты.
Другие имена:
  • Левакин, Куиксин и Икикс
Лекарство: Оптимизированный фоновый режим (ОБР)
Для этого исследования «ОБР» будет означать оптимизированный фоновый режим, не включающий хинолон. OBR будет выбран по усмотрению исследователя в соответствии со стандартами ухода и местными правилами. Как правило, схема OBR должна включать по крайней мере 3 препарата (кроме левофлоксацина), к которым не ожидается резистентности изолята пациента, причем один из них должен быть инъекционным препаратом в обычных рекомендуемых дозах.
Экспериментальный: Доза 3
Левофлоксацин 17 мг/кг ежедневно + оптимизированная фоновая схема (OBR)
Лекарство: Левофлоксацин
Левофлоксацин — хинолоновый антибиотик, используемый для лечения инфекций легких, носовых пазух, кожи и мочевыводящих путей, вызванных бактериями. Химическое название: (-)-(S)-9фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3- полугидрат де]-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты.
Другие имена:
  • Левакин, Куиксин и Икикс
Лекарство: Оптимизированный фоновый режим (ОБР)
Для этого исследования «ОБР» будет означать оптимизированный фоновый режим, не включающий хинолон. OBR будет выбран по усмотрению исследователя в соответствии со стандартами ухода и местными правилами. Как правило, схема OBR должна включать по крайней мере 3 препарата (кроме левофлоксацина), к которым не ожидается резистентности изолята пациента, причем один из них должен быть инъекционным препаратом в обычных рекомендуемых дозах.
Экспериментальный: Доза 4
Левофлоксацин 20 мг/кг ежедневно + оптимизированная фоновая схема (OBR)
Лекарство: Левофлоксацин
Левофлоксацин — хинолоновый антибиотик, используемый для лечения инфекций легких, носовых пазух, кожи и мочевыводящих путей, вызванных бактериями. Химическое название: (-)-(S)-9фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3- полугидрат де]-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты.
Другие имена:
  • Левакин, Куиксин и Икикс
Лекарство: Оптимизированный фоновый режим (ОБР)
Для этого исследования «ОБР» будет означать оптимизированный фоновый режим, не включающий хинолон. OBR будет выбран по усмотрению исследователя в соответствии со стандартами ухода и местными правилами. Как правило, схема OBR должна включать по крайней мере 3 препарата (кроме левофлоксацина), к которым не ожидается резистентности изолята пациента, причем один из них должен быть инъекционным препаратом в обычных рекомендуемых дозах.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Время конверсии посева мокроты
Временное ограничение: 28 недель
Первичной конечной точкой эффективности является время до преобразования положительного результата посева мокроты в отрицательный для роста M.tuberculosis на твердой среде. Это время определяется как время от начала исследуемого лечения до первого из двух последовательных отрицательных посевов с разницей в одно посещение исследования, за которыми не последовал положительный посев в течение 28 недель после начала лечения. Чтобы гарантировать, что каждый субъект будет оцениваться для первичной конечной точки, культуры мокроты будут собираться раз в две недели в течение 12 недель, а затем каждые 4 недели в течение 24 недель лечения.
28 недель
Количество НЯ 3, 4 и 5 степени
Временное ограничение: 28 недель
Первичной конечной точкой безопасности будет количество нежелательных явлений (НЯ) 3-й, 4-й и 5-й степени тяжести, возникающих до и включая время приема исследуемого препарата плюс четыре недели после окончания приема исследуемого препарата.
28 недель

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество пациентов, завершивших лечение
Временное ограничение: 24 недели
Первичной конечной точкой анализа переносимости будет способность завершить 24-недельный курс лечения назначенной дозой левофлоксацина (в мг/кг на момент включения).
24 недели

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Boston University

Соавторы

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Centers for Disease Control and Prevention
Macleods Pharmaceuticals, Ltd

Следователи

  • Главный следователь: Charles R Horsburgh, MD, Boston University

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 января 2015 г.

Первичное завершение (Действительный)

29 марта 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

29 марта 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 августа 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 августа 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

7 августа 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

24 мая 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

29 апреля 2023 г.

Последняя проверка

1 апреля 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • H-32150
  • 1U01AI100805-01A1 (Грант/контракт NIH США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться