Effekt og sikkerhet av Levofloxacin for behandling av MDR-TB (Opti-Q)

MDR-TB er en økende trussel mot internasjonal helse. En fersk rapport fra WHO estimerte at over 440 000 nye tilfeller av MDR-TB skjedde i 127 land i 2008, og forårsaket 150 000 dødsfall; dette representerer en økning på 55 % i antall saker siden 2000. Nåværende behandlingsregimer har bare en suksessrate på 58-67 %, og så mange som 20 % av de som ikke responderer på behandlingen dør av tuberkulose; de som ikke dør blir kroniske bærere og sprer MDR-TB til andre.

Fluorokinoloner (FQ) er en viktig del av regimer for behandling av MDR-TB; Betydelig bedre resultater har konsekvent blitt sett hos pasienter med MDR-TB som behandles med FQ, og nyere FQ (levofloxacin, gatifloxacin og moxifloxacin) er de mest potente antituberkulosemidlene tilgjengelig for MDR-TB-behandling. Gatifloxacin har imidlertid blitt tatt av markedet på grunn av dysglykemiske reaksjoner og moxifloxacin gir markant QT-forlengelse, noe som øker risikoen for dødelig arytmi. I motsetning til dette har QT-studier av levofloksacin funnet minimal forlengelse ved doser opp til 20 mg/kg. Levofloxacin gis i dag mot TB i doser på 11-14 mg/kg/dag og har blitt godt tolerert i doser opp til 20 mg/kg. Selv om effekten av levofloxacin øker etter hvert som eksponeringen øker både i dyrestudier av TB og i humane studier av gramnegative bakterier, har dets effekt ved høyere doser mot TB hos mennesker ikke blitt studert. Derfor er bestemmelse av den mest effektive og godt tolererte dosen av levofloksacin en viktig forskningsprioritet. I denne fase 2-studien vil vi bestemme levofloxacindosen og eksponeringen som oppnår størst reduksjon i mykobakteriell byrde med akseptabel toleranse ved å studere 120 voksne med utstryk- og kulturpositiv lunge-MDR-TB på steder i Peru og Sør-Afrika. Levofloxacin vil bli administrert med et optimalisert bakgrunnsregime (OBR) for å møte følgende spesifikke

Mål:

Spesifikt mål 1: Å bestemme levofloxacin AUC/MIC som gir kortest tid til sputumkulturkonvertering i fast medium.

Spesifikt mål 2: Å bestemme den høyeste AUC for levofloxacin som er både trygg og assosiert med at færre enn 25 % av pasientene avbryter eller reduserer dosen av levofloxacin.

Spesifikt mål 3: Å utvikle en doseringsalgoritme for å oppnå levofloxacin AUC assosiert med maksimal effekt og akseptabel sikkerhet/tolerabilitet.

Denne kliniske studien vil øke vår evne til å kurere MDR-TB og forhindre fremveksten av resistens mot nye TB-legemiddelklasser ved å optimalisere doseringen og forbedre effektiviteten til et eksisterende antimykobakterielt middel, ved å bruke et nytt og allsidig studiedesign som raskere og mer effektivt identifiserer fremskritt. på dette kritiske området. Konstruksjon av en algoritme for å forutsi den optimale dosen av levofloxacin vil tillate mer effektiv bruk av levofloxacin, spesielt i områder med begrensede ressurser, der byrden av MDR-TB er størst.