Wirksamkeit und Sicherheit von Levofloxacin zur Behandlung von MDR-TB (Opti-Q)

MDR-TB ist eine wachsende Bedrohung für die internationale Gesundheit. Ein kürzlich erschienener Bericht der WHO schätzt, dass im Jahr 2008 in 127 Ländern über 440.000 neue Fälle von MDR-TB auftraten, die 150.000 Todesfälle verursachten; dies entspricht einem Anstieg der Fallzahlen um 55 % seit dem Jahr 2000. Gegenwärtige Behandlungsschemata haben nur eine Erfolgsrate von 58–67 %, und bis zu 20 % derjenigen, die auf die Behandlung nicht ansprechen, sterben an Tuberkulose; diejenigen, die nicht sterben, werden zu chronischen Trägern und übertragen MDR-TB auf andere.

Fluorchinolone (FQ) sind ein wesentlicher Bestandteil von Regimen zur Behandlung von MDR-TB; Bei Patienten mit MDR-TB, die mit FQ behandelt wurden, wurden durchweg wesentlich bessere Ergebnisse beobachtet, und neuere FQ (Levofloxacin, Gatifloxacin und Moxifloxacin) sind die wirksamsten Antituberkulosemittel, die für die MDR-TB-Behandlung verfügbar sind. Gatifloxacin wurde jedoch wegen dysglykämischer Reaktionen vom Markt genommen, und Moxifloxacin führt zu einer deutlichen QT-Verlängerung, was das Risiko einer tödlichen Arrhythmie erhöht. Im Gegensatz dazu haben QT-Studien mit Levofloxacin eine minimale Verlängerung bei Dosen bis zu 20 mg/kg festgestellt. Levofloxacin wird derzeit bei Tuberkulose in Dosen von 11-14 mg/kg/Tag verabreicht und wurde in Dosen von bis zu 20 mg/kg gut vertragen. Obwohl die Wirksamkeit von Levofloxacin mit zunehmender Exposition sowohl in Tierstudien mit TB als auch in Humanstudien mit gramnegativen Bakterien zunimmt, wurde seine Wirksamkeit bei höheren Dosen gegen TB beim Menschen nicht untersucht. Daher ist die Bestimmung der wirksamsten und am besten verträglichen Dosis von Levofloxacin eine wichtige Forschungspriorität. In dieser Phase-2-Studie werden wir die Levofloxacin-Dosis und -Exposition bestimmen, die die größte Verringerung der mykobakteriellen Belastung bei akzeptabler Verträglichkeit erreichen, indem wir 120 Erwachsene mit Abstrich- und Kultur-positiver pulmonaler MDR-TB an Standorten in Peru und Südafrika untersuchen. Levofloxacin wird mit einem optimierten Hintergrundregime (OBR) verabreicht, um die folgenden Besonderheiten anzugehen

Ziele:

Spezifisches Ziel 1: Bestimmung der Levofloxacin-AUC/MIC, die die kürzeste Zeit bis zur Sputumkulturumwandlung in festem Medium bietet.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmung der höchsten Levofloxacin-AUC, die sowohl sicher ist als auch mit weniger als 25 % der Patienten verbunden ist, die ihre Levofloxacin-Dosis absetzen oder reduzieren.

Spezifisches Ziel 3: Entwicklung eines Dosierungsalgorithmus zum Erreichen der AUC von Levofloxacin, verbunden mit maximaler Wirksamkeit und akzeptabler Sicherheit/Verträglichkeit.

Diese klinische Studie wird unsere Fähigkeit verbessern, MDR-TB zu heilen und das Auftreten von Resistenzen gegen neue TB-Medikamentenklassen zu verhindern, indem die Dosierung optimiert und die Wirksamkeit eines bestehenden antimykobakteriellen Wirkstoffs verbessert wird, wobei ein neuartiges und vielseitiges Studiendesign verwendet wird, das Fortschritte schneller und effizienter identifiziert in diesem kritischen Bereich. Die Konstruktion eines Algorithmus zur Vorhersage der optimalen Levofloxacin-Dosis wird eine effektivere Verwendung von Levofloxacin ermöglichen, insbesondere in Gebieten mit begrenzten Ressourcen, wo die Belastung durch MDR-TB am größten ist.