MDR-TBの治療におけるレボフロキサシンの有効性と安全性 (Opti-Q)
MDR-TBの治療のための最適化されたバックグラウンドレジメンと組み合わせたレボフロキサシンの有効性と忍容性の前向き無作為化盲検第II相薬物動態/薬力学研究
調査の概要
詳細な説明
MDR-TB は、国際的な健康に対する脅威が増大しています。 WHO の最近の報告によると、2008 年には 127 か国で 440,000 人を超える MDR-TB の新規症例が発生し、150,000 人が死亡したと推定されています。これは、2000 年以降、症例数が 55% 増加したことを表しています。 現在の治療レジメンの成功率は 58 ～ 67% にすぎず、治療に反応しない患者の 20% が結核で死亡します。死ななかった人は慢性保因者になり、MDR-TB を他の人に広めます。
フルオロキノロン (FQ) は、MDR-TB の治療レジメンの重要な部分です。 FQ で治療された MDR-TB 患者では、実質的に良好な転帰が一貫して見られ、新しい FQ (レボフロキサシン、ガチフロキサシン、およびモキシフロキサシン) は、MDR-TB 治療に利用できる最も強力な抗結核薬です。 しかし、ガチフロキサシンは血糖異常反応のために市場から取り除かれ、モキシフロキサシンは顕著な QT 延長を引き起こし、致命的な不整脈のリスクを高めます。 対照的に、レボフロキサシンの QT 研究では、20mg/kg までの用量で最小限の延長が見られました。 レボフロキサシンは、現在 TB に対して 11 ～ 14 mg/kg/日の用量で投与されており、最大 20 mg/kg の用量で忍容性が良好です。 レボフロキサシンの有効性は、結核の動物研究とグラム陰性菌のヒト研究の両方で曝露が増加するにつれて増加しますが、ヒトの結核に対する高用量での有効性は研究されていません. したがって、レボフロキサシンの最も効果的で忍容性の高い用量を決定することは、重要な研究の優先事項です。 この第 2 相試験では、ペルーと南アフリカの施設で、塗抹標本および培養陽性の肺 MDR-TB の成人 120 人を研究することにより、許容可能な忍容性でマイコバクテリア負荷の最大の減少を達成するレボフロキサシンの用量と曝露を決定します。 レボフロキサシンは、最適化されたバックグラウンドレジメン (OBR) で投与され、以下の特定の問題に対処します。
目的:
特定の目的 1: 固形培地での喀痰培養変換までの最短時間を提供するレボフロキサシン AUC/MIC を決定すること。
特定の目的 2: 安全であり、レボフロキサシンの投与を中止または減量する患者が 25% 未満である、最高のレボフロキサシン AUC を決定すること。
特定の目的 3: 最大の有効性と許容可能な安全性/忍容性に関連するレボフロキサシン AUC を達成するための投薬アルゴリズムを開発すること。
この臨床試験は、投薬を最適化し、既存の抗マイコバクテリア剤の有効性を改善することにより、MDR-TBを治療し、新しい結核薬クラスへの耐性の出現を防ぐ能力を高め、進歩をより迅速かつ効率的に特定する斬新で用途の広い研究デザインを使用します。この重要な領域で。 レボフロキサシンの最適投与量を予測するアルゴリズムの構築により、特に多剤耐性結核の負担が最も大きく、リソースが限られている地域で、レボフロキサシンをより効果的に使用できるようになります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 塗抹陽性、培養陽性*の肺結核患者
- 喀痰には、イソニアジド*とリファンピン耐性、オフロキサシン感受性の MTB が含まれています。すべて MTBDR-sl によるものです。
- 以前に結核の治療を受けた、または新たに結核と診断された
- -HIV血清状態が不明な場合、または最後に文書化された陰性HIV検査が登録の3か月以上前であった場合、HIV検査を実施する意欲。
- 年齢は18歳以上。
- 体重 > 40kg
- -カルノフスキースコアが60を超える（セクション18.1を参照）
- -予定されたフォローアップ訪問に参加し、研究評価を受ける患者の意欲。
- 妊娠の可能性がある女性は、この研究への参加中およびその後 3 か月間、男性とセックスをする場合、避妊の使用に同意する必要があります。
検査パラメータ (登録前 14 日以内に実施):
- 推定血清クレアチニンクリアランスは、ノモグラムを使用して<50でなければなりません78
- ヘモグロビン濃度≧9.0g/dL
- 血小板数が80,000/mm3以上
- 絶対好中球数 (ANC) > 1000/ mm3
- -登録後14日以内の陰性妊娠検査（出産の可能性のある女性の場合）
- HIVに感染した場合のHIVウイルス量とCD4数（3か月以内）
- 血清ALTおよび総ビリルビンが正常上限の3倍未満
- インフォームドコンセントを提供できる
注: *被験者は、塗抹標本陽性の場合はスクリーニングまたはベースラインで培養陽性であるという推定に基づいて登録できますが、培養がその後陰性である場合は分析から除外されます。 これはプロトコル違反とは見なされません。 同様に、DNA ベースの検査でリファンピン感受性の被験者は、INH 耐性でもあるという推定に基づいて登録することができますが、分離株がその後 INH 感受性であることが示された場合、分析から除外されます。 これもプロトコル違反とは見なされません。
除外基準:
- 現在授乳中または妊娠中の方。
- -フルオロキノロンまたはこの研究で利用された他の薬物に対する既知のアレルギーまたは不耐性または毒性。
- 医師の判断では、患者は6ヶ月間生存することが期待されていません
- 肺結核の治療に期待される外科的介入
- -過去30日以内に別の治験薬試験に参加した
- -既知のQT延長薬の同時使用：そのような薬のリストはhttp://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfmにあります
- コントロール不良の糖尿病
- 既知のg-6-リン酸脱水素酵素欠損症
- 過去30日以内にキノロンを7日間使用
- QTc間隔が男性で450ミリ秒以上、女性で470ミリ秒以上
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：用量1
レボフロキサシン 11mg/kg 毎日 + 最適化されたバックグラウンドレジメン (OBR)
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レボフロキサシンは、細菌によって引き起こされる肺、副鼻腔、皮膚、および尿路感染症の治療に使用されるキノロン系抗生物質です。
化学名は(-)-(S)-9フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-10-(4-メチル-1-ピペラジニル)-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3- de]-1,4ベンゾオキサジン-6-カルボン酸半水和物。
他の名前：
この研究では、「OBR」は、キノロンを含まない、最適化されたバックグラウンドレジメンを意味します。
OBRは、治験責任医師の裁量で選択され、標準治療および現地サイトのガイドラインに準拠します。
一般に、OBR レジメンには、患者の分離株が耐性を示さないと予想される少なくとも 3 つの薬剤 (レボフロキサシン以外) を含める必要があり、そのうちの 1 つは通常の推奨用量の注射剤です。
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実験的：2回目の投与
レボフロキサシン 14mg/kg 毎日 + 最適化されたバックグラウンドレジメン (OBR)
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レボフロキサシンは、細菌によって引き起こされる肺、副鼻腔、皮膚、および尿路感染症の治療に使用されるキノロン系抗生物質です。
化学名は(-)-(S)-9フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-10-(4-メチル-1-ピペラジニル)-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3- de]-1,4ベンゾオキサジン-6-カルボン酸半水和物。
他の名前：
この研究では、「OBR」は、キノロンを含まない、最適化されたバックグラウンドレジメンを意味します。
OBRは、治験責任医師の裁量で選択され、標準治療および現地サイトのガイドラインに準拠します。
一般に、OBR レジメンには、患者の分離株が耐性を示さないと予想される少なくとも 3 つの薬剤 (レボフロキサシン以外) を含める必要があり、そのうちの 1 つは通常の推奨用量の注射剤です。
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実験的：3回目の投与
レボフロキサシン 17mg/kg 毎日 + 最適化されたバックグラウンドレジメン (OBR)
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レボフロキサシンは、細菌によって引き起こされる肺、副鼻腔、皮膚、および尿路感染症の治療に使用されるキノロン系抗生物質です。
化学名は(-)-(S)-9フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-10-(4-メチル-1-ピペラジニル)-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3- de]-1,4ベンゾオキサジン-6-カルボン酸半水和物。
他の名前：
この研究では、「OBR」は、キノロンを含まない、最適化されたバックグラウンドレジメンを意味します。
OBRは、治験責任医師の裁量で選択され、標準治療および現地サイトのガイドラインに準拠します。
一般に、OBR レジメンには、患者の分離株が耐性を示さないと予想される少なくとも 3 つの薬剤 (レボフロキサシン以外) を含める必要があり、そのうちの 1 つは通常の推奨用量の注射剤です。
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実験的：4回目の投与
レボフロキサシン 20mg/kg 毎日 + 最適化されたバックグラウンドレジメン (OBR)
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レボフロキサシンは、細菌によって引き起こされる肺、副鼻腔、皮膚、および尿路感染症の治療に使用されるキノロン系抗生物質です。
化学名は(-)-(S)-9フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-10-(4-メチル-1-ピペラジニル)-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3- de]-1,4ベンゾオキサジン-6-カルボン酸半水和物。
他の名前：
この研究では、「OBR」は、キノロンを含まない、最適化されたバックグラウンドレジメンを意味します。
OBRは、治験責任医師の裁量で選択され、標準治療および現地サイトのガイドラインに準拠します。
一般に、OBR レジメンには、患者の分離株が耐性を示さないと予想される少なくとも 3 つの薬剤 (レボフロキサシン以外) を含める必要があり、そのうちの 1 つは通常の推奨用量の注射剤です。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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喀痰培養変換までの時間
時間枠：28週間
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主要な有効性エンドポイントは、固形培地上での喀痰培養が結核菌増殖陽性から陰性に転換するまでの時間である。
これは、研究治療の開始から、治療開始後 28 週間以内に培養陽性検体が続かない、研究訪問 1 回の間隔で 2 回連続して陰性培養が行われるまでの時間として定義されます。
各被験者が主要評価項目について評価可能であることを保証するために、12 週間は隔週で喀痰培養を収集し、その後は 24 週間の治療までは 4 週間ごとに収集します。
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28週間
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グレード 3、4、および 5 の AE の数
時間枠：28週間
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主要な安全性エンドポイントは、治験薬の投与期間と治験薬の投与完了後 4 週間を含むまでに発生したグレード 3、4、および 5 の有害事象 (AE) の数となります。
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28週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療を完了した患者数
時間枠：24週間
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忍容性分析の主要評価項目は、割り当てられたレボフロキサシン用量（登録時の mg/kg）で 24 週間の治療を完了できるかどうかです。
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24週間
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Charles R Horsburgh, MD、Boston University
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Schwalb A, Cachay R, Wright A, Phillips PPJ, Kaur P, Diacon AH, Ugarte-Gil C, Mitnick CD, Sterling TR, Gotuzzo E, Horsburgh CR. Factors associated with screening failure and study withdrawal in multidrug-resistant TB. Int J Tuberc Lung Dis. 2022 Sep 1;26(9):820-825. doi: 10.5588/ijtld.21.0729.
- van den Elsen SHJ, Sturkenboom MGG, Van't Boveneind-Vrubleuskaya N, Skrahina A, van der Werf TS, Heysell SK, Mpagama S, Migliori GB, Peloquin CA, Touw DJ, Alffenaar JC. Population Pharmacokinetic Model and Limited Sampling Strategies for Personalized Dosing of Levofloxacin in Tuberculosis Patients. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Nov 26;62(12):e01092-18. doi: 10.1128/AAC.01092-18. Print 2018 Dec.
- Peloquin CA, Phillips PPJ, Mitnick CD, Eisenach K, Patientia RF, Lecca L, Gotuzzo E, Gandhi NR, Butler D, Diacon AH, Martel B, Santillan J, Hunt KR, Vargas D, von Groote-Bidlingmaier F, Seas C, Dianis N, Moreno-Martinez A, Kaur P, Horsburgh CR Jr. Increased Doses Lead to Higher Drug Exposures of Levofloxacin for Treatment of Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Sep 24;62(10):e00770-18. doi: 10.1128/AAC.00770-18. Print 2018 Oct.
- Bouton TC, Phillips PPJ, Mitnick CD, Peloquin CA, Eisenach K, Patientia RF, Lecca L, Gotuzzo E, Gandhi NR, Butler D, Diacon AH, Martel B, Santillan J, Hunt KR, Vargas D, von Groote-Bidlingmaier F, Seas C, Dianis N, Moreno-Martinez A, Horsburgh CR Jr. An optimized background regimen design to evaluate the contribution of levofloxacin to multidrug-resistant tuberculosis treatment regimens: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2017 Nov 25;18(1):563. doi: 10.1186/s13063-017-2292-x.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- H-32150
- 1U01AI100805-01A1 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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