Effekt och säkerhet av Levofloxacin för behandling av MDR-TB (Opti-Q)

MDR-TB är ett växande hot mot internationell hälsa. En färsk rapport från WHO uppskattade att över 440 000 nya fall av MDR-TB inträffade i 127 länder under 2008, vilket orsakade 150 000 dödsfall; Detta motsvarar en ökning med 55 % av antalet fall sedan 2000. Nuvarande behandlingsregimer har endast en framgångsfrekvens på 58-67 %, och så många som 20 % av dem som inte svarar på behandlingen dör av tuberkulos; de som inte dör blir kroniska bärare och sprider MDR-TB till andra.

Fluorokinoloner (FQ) är en viktig del av regimer för behandling av MDR-TB; avsevärt bättre resultat har konsekvent setts hos patienter med MDR-TB som behandlas med FQ, och nyare FQ (levofloxacin, gatifloxacin och moxifloxacin) är de mest potenta antituberkulosmedlen som finns tillgängliga för MDR-TB-behandling. Men gatifloxacin har tagits bort från marknaden på grund av dysglykemiska reaktioner och moxifloxacin ger markant QT-förlängning, vilket ökar risken för dödlig arytmi. Däremot har QT-studier av levofloxacin funnit minimal förlängning vid doser upp till 20 mg/kg. Levofloxacin ges för närvarande mot TB i doser på 11-14 mg/kg/dag och har tolererats väl i doser upp till 20 mg/kg. Även om effekten av levofloxacin ökar när exponeringen ökar både i djurstudier av TB och i humanstudier av gramnegativa bakterier, har dess effekt vid högre doser mot TB hos människor inte studerats. Därför är bestämning av den mest effektiva och vältolererade dosen av levofloxacin en viktig forskningsprioritet. I denna fas 2-studie kommer vi att fastställa den dos och exponering av levofloxacin som uppnår den största minskningen av mykobakteriell börda med acceptabel tolerabilitet genom att studera 120 vuxna med utstryks- och kulturpositiv lung-MDR-TB på platser i Peru och Sydafrika. Levofloxacin kommer att administreras med en optimerad bakgrundsregim (OBR) för att hantera följande specifika

Mål:

Specifikt mål 1: Att bestämma den AUC/MIC för levofloxacin som ger den kortaste tiden till omvandling av sputumodling i fast medium.

Specifikt mål 2: Att fastställa den högsta AUC för levofloxacin som är både säker och associerad med att färre än 25 % av patienterna avbryter eller minskar sin dos av levofloxacin.

Specifikt mål 3: Att utveckla en doseringsalgoritm för att uppnå den AUC för levofloxacin som är förknippad med maximal effekt och acceptabel säkerhet/tolerabilitet.

Denna kliniska prövning kommer att öka vår förmåga att bota MDR-TB och förhindra uppkomsten av resistens mot nya TB-läkemedelsklasser genom att optimera doseringen och förbättra effektiviteten av ett befintligt antimykobakteriellt medel, med hjälp av en ny och mångsidig studiedesign som snabbare och mer effektivt identifierar framsteg inom detta kritiska område. Konstruktion av en algoritm för att förutsäga den optimala levofloxacindosen kommer att möjliggöra effektivare användning av levofloxacin, särskilt i områden med begränsade resurser, där bördan av MDR-TB är som störst.