Levofloksasiinin teho ja turvallisuus MDR-TB:n hoidossa (Opti-Q)

MDR-TB on kasvava uhka kansainväliselle terveydelle. WHO:n tuoreessa raportissa arvioitiin, että yli 440 000 uutta MDR-TB-tapausta esiintyi 127 maassa vuonna 2008, mikä aiheutti 150 000 kuoleman; tämä merkitsee 55 prosentin kasvua tapausten määrässä vuodesta 2000. Nykyisten hoito-ohjelmien onnistumisprosentti on vain 58–67 prosenttia, ja jopa 20 prosenttia niistä, jotka eivät reagoi hoitoon, kuolee tuberkuloosiin; ne, jotka eivät kuole, tulevat kroonisiksi kantajiksi ja levittävät MDR-TB:tä muille.

Fluorokinolonit (FQ) ovat olennainen osa MDR-TB:n hoito-ohjelmia; huomattavasti parempia tuloksia on havaittu jatkuvasti MDR-TB-potilailla, joita hoidetaan FQ:lla, ja uudemmat FQ (levofloksasiini, gatifloksasiini ja moksifloksasiini) ovat tehokkaimpia saatavilla olevia tuberkuloosilääkkeitä MDR-TB-hoitoon. Gatifloksasiini on kuitenkin poistettu markkinoilta dysglykeemisten reaktioiden vuoksi, ja moksifloksasiini aiheuttaa huomattavaa QT-ajan pitenemistä, mikä lisää kuolemaan johtavan rytmihäiriön riskiä. Sitä vastoin levofloksasiinin QT-ajan tutkimuksissa on havaittu minimaalista pidentymistä annoksilla 20 mg/kg asti. Levofloksasiinia annetaan tällä hetkellä tuberkuloosiin annoksina 11-14 mg/kg/vrk, ja se on hyvin siedetty annoksilla 20 mg/kg asti. Vaikka levofloksasiinin teho kasvaa altistuksen kasvaessa sekä tuberkuloosia koskevissa eläintutkimuksissa että ihmisillä tehdyissä gramnegatiivisten bakteerien tutkimuksissa, sen tehoa suurempina annoksina tuberkuloosia vastaan ​​ihmisillä ei ole tutkittu. Siten levofloksasiinin tehokkaimman ja hyvin siedetyimmän annoksen määrittäminen on tärkeä tutkimusprioriteetti. Tässä vaiheen 2 tutkimuksessa määritämme levofloksasiiniannoksen ja altistuksen, joilla saavutetaan suurin vähennys mykobakteerikuormassa hyväksyttävällä siedettävyydellä tutkimalla 120 aikuista, joilla on sively- ja viljelypositiivinen keuhkojen MDR-TB Perussa ja Etelä-Afrikassa. Levofloksasiinia annetaan optimoidun tausta-ohjelman (OBR) kanssa seuraavien erityisten

Tavoitteet:

Erityinen tavoite 1: Määrittää levofloksasiinin AUC/MIC, joka tarjoaa lyhimmän ajan yskösviljelmän konversioon kiinteässä alustassa.

Erityinen tavoite 2: Määrittää korkein levofloksasiinin AUC, joka on sekä turvallinen että liittyy siihen, että alle 25 % potilaista lopettaa tai pienentää levofloksasiiniannosta.

Erityinen tavoite 3: Kehittää annostelualgoritmi levofloksasiinin AUC-arvon saavuttamiseksi, joka liittyy maksimaaliseen tehokkuuteen ja hyväksyttävään turvallisuuteen/siedettävyyteen.

Tämä kliininen tutkimus lisää kykyämme parantaa MDR-TB:tä ja estää vastustuskyvyn syntymistä uusille tuberkuloosilääkeryhmille optimoimalla annostusta ja parantamalla olemassa olevan mykobakteerilääkkeen tehokkuutta käyttämällä uutta ja monipuolista tutkimussuunnitelmaa, joka tunnistaa edistymisen nopeammin ja tehokkaammin. tällä kriittisellä alueella. Optimaalisen levofloksasiiniannoksen ennustavan algoritmin rakentaminen mahdollistaa levofloksasiinin tehokkaamman käytön erityisesti alueilla, joilla on rajalliset resurssit ja joilla MDR-TB-taakka on suurin.