Eficacia y seguridad de levofloxacino para el tratamiento de la TB-MDR (Opti-Q)

La MDR-TB es una amenaza creciente para la salud internacional. Un informe reciente de la OMS estimó que en 2008 ocurrieron más de 440 000 casos nuevos de TB-MDR en 127 países, lo que causó 150 000 muertes; esto representa un aumento del 55% en el número de casos desde 2000. Los regímenes de tratamiento actuales tienen solo una tasa de éxito del 58-67%, y hasta el 20% de los que no responden al tratamiento mueren de tuberculosis; los que no mueren se convierten en portadores crónicos y transmiten la MDR-TB a otros.

Las fluoroquinolonas (FQ) son una parte esencial de los regímenes para el tratamiento de la TB-MDR; consistentemente se han visto resultados sustancialmente mejores en pacientes con TB-MDR que son tratados con FQ, y las FQ más nuevas (levofloxacina, gatifloxacina y moxifloxacina) son los agentes antituberculosos más potentes disponibles para el tratamiento de la TB-MDR. Sin embargo, la gatifloxacina se retiró del mercado debido a las reacciones disglucémicas y la moxifloxacina produce una marcada prolongación del intervalo QT, lo que aumenta el riesgo de arritmia mortal. Por el contrario, los estudios de QT de levofloxacina han encontrado una prolongación mínima en dosis de hasta 20 mg/kg. Actualmente, la levofloxacina se administra para la TB en dosis de 11 a 14 mg/kg/día y ha sido bien tolerada en dosis de hasta 20 mg/kg. Aunque la eficacia de la levofloxacina aumenta a medida que aumenta la exposición tanto en estudios de TB en animales como en estudios de bacterias gramnegativas en humanos, no se ha estudiado su eficacia a dosis más altas contra la TB en humanos. Por lo tanto, la determinación de la dosis más eficaz y mejor tolerada de levofloxacino es una importante prioridad de investigación. En este estudio de fase 2, determinaremos la dosis de levofloxacina y la exposición que logran la mayor reducción en la carga de micobacterias con una tolerabilidad aceptable mediante el estudio de 120 adultos con TB-MDR pulmonar con baciloscopía y cultivo positivos en sitios de Perú y Sudáfrica. La levofloxacina se administrará con un régimen de fondo optimizado (OBR) para abordar las siguientes

Objetivos:

Objetivo Específico 1: Determinar el AUC/MIC de levofloxacino que proporcione el menor tiempo de conversión del cultivo de esputo en medio sólido.

Objetivo específico 2: Determinar el AUC de levofloxacino más alto que sea seguro y esté asociado con menos del 25 % de los pacientes que interrumpen o reducen su dosis de levofloxacino.

Objetivo específico 3: Desarrollar un algoritmo de dosificación para lograr el AUC de levofloxacino asociado con la máxima eficacia y seguridad/tolerabilidad aceptables.

Este ensayo clínico aumentará nuestra capacidad para curar la TB-MDR y prevenir la aparición de resistencia a nuevas clases de medicamentos contra la TB al optimizar la dosificación y mejorar la eficacia de un agente antimicobacteriano existente, utilizando un diseño de estudio novedoso y versátil que identifica los avances de manera más rápida y eficiente. en esta área crítica. La construcción de un algoritmo para predecir la dosis óptima de levofloxacino permitirá un uso más efectivo de levofloxacino, particularmente en áreas con recursos limitados, donde la carga de TB-MDR es mayor.