Efficacia e sicurezza della levofloxacina per il trattamento della MDR-TB (Opti-Q)

MDR-TB è una minaccia crescente per la salute internazionale. Un recente rapporto dell'OMS ha stimato che oltre 440.000 nuovi casi di MDR-TB si sono verificati in 127 paesi nel 2008, causando 150.000 morti; ciò rappresenta un aumento del 55% del numero di casi dal 2000. Gli attuali regimi di trattamento hanno solo un tasso di successo del 58-67% e ben il 20% di coloro che non rispondono al trattamento muore di tubercolosi; quelli che non muoiono diventano portatori cronici e diffondono MDR-TB ad altri.

I fluorochinoloni (FQ) sono una parte essenziale dei regimi per il trattamento della MDR-TB; esiti sostanzialmente migliori sono stati costantemente osservati nei pazienti con MDR-TB trattati con FQ, e i nuovi FQ (levofloxacina, gatifloxacina e moxifloxacina) sono i più potenti agenti antitubercolari disponibili per il trattamento della MDR-TB. Tuttavia, la gatifloxacina è stata ritirata dal mercato a causa di reazioni disglicemiche e la moxifloxacina produce un marcato prolungamento dell'intervallo QT, aumentando il rischio di aritmia fatale. Al contrario, gli studi sull'intervallo QT con levofloxacina hanno rilevato un prolungamento minimo a dosi fino a 20 mg/kg. La levofloxacina è attualmente somministrata per la tubercolosi a dosi di 11-14 mg/kg/giorno ed è stata ben tollerata a dosi fino a 20 mg/kg. Sebbene l'efficacia della levofloxacina aumenti all'aumentare dell'esposizione sia negli studi sugli animali sulla tubercolosi che negli studi sull'uomo sui batteri gram-negativi, la sua efficacia a dosi più elevate contro la tubercolosi nell'uomo non è stata studiata. Pertanto, la determinazione della dose più efficace e ben tollerata di levofloxacina è un'importante priorità di ricerca. In questo studio di fase 2, determineremo la dose e l'esposizione di levofloxacina che ottengono la maggiore riduzione del carico micobatterico con tollerabilità accettabile studiando 120 adulti con MDR-TB polmonare positiva per striscio e coltura presso siti in Perù e Sud Africa. La levofloxacina verrà somministrata con un regime di base ottimizzato (OBR) per affrontare le seguenti specifiche

Obiettivi:

Obiettivo specifico 1: determinare l'AUC/MIC della levofloxacina che fornisce il tempo più breve per la conversione della coltura dell'espettorato in terreno solido.

Obiettivo specifico 2: determinare la più alta AUC di levofloxacina che sia sicura e associata a meno del 25% dei pazienti che interrompono o riducono la dose di levofloxacina.

Obiettivo specifico 3: Sviluppare un algoritmo di dosaggio per raggiungere l'AUC della levofloxacina associata alla massima efficacia e sicurezza/tollerabilità accettabile.

Questa sperimentazione clinica aumenterà la nostra capacità di curare la MDR-TB e prevenire l'insorgenza di resistenza a nuove classi di farmaci per la tubercolosi ottimizzando il dosaggio e migliorando l'efficacia di un agente antimicobatterico esistente, utilizzando un disegno di studio nuovo e versatile che identifica più rapidamente ed efficacemente i progressi in questa zona critica. La costruzione di un algoritmo per prevedere la dose ottimale di levofloxacina consentirà un uso più efficace della levofloxacina, in particolare nelle aree con risorse limitate, dove il carico di MDR-TB è maggiore.