Eficácia e Segurança da Levofloxacina no Tratamento da TB-MDR (Opti-Q)

A MDR-TB é uma ameaça crescente para a saúde internacional. Um relatório recente da OMS estimou que mais de 440.000 novos casos de MDR-TB ocorreram em 127 países em 2008, causando 150.000 mortes; isso representa um aumento de 55% no número de casos desde 2000. Os regimes de tratamento atuais têm uma taxa de sucesso de apenas 58-67% e até 20% daqueles que não respondem ao tratamento morrem de tuberculose; aqueles que não morrem tornam-se portadores crônicos e transmitem MDR-TB para outras pessoas.

As fluoroquinolonas (FQ) são uma parte essencial dos regimes para o tratamento de MDR-TB; resultados substancialmente melhores foram consistentemente observados em pacientes com TB-MR tratados com FQ, e os FQ mais recentes (levofloxacino, gatifloxacino e moxifloxacino) são os agentes antituberculose mais potentes disponíveis para o tratamento de TB-MR. No entanto, a gatifloxacina foi retirada do mercado devido a reações disglicêmicas e a moxifloxacina produz prolongamento acentuado do intervalo QT, aumentando o risco de arritmia fatal. Em contraste, estudos QT de levofloxacino encontraram prolongamento mínimo em doses de até 20mg/kg. A levofloxacina é atualmente administrada para TB em doses de 11-14 mg/kg/dia e tem sido bem tolerada em doses de até 20 mg/kg. Embora a eficácia do levofloxacino aumente com o aumento da exposição, tanto em estudos de TB em animais quanto em estudos de bactérias gram-negativas em humanos, sua eficácia em doses mais altas contra TB em humanos não foi estudada. Assim, a determinação da dose mais eficaz e bem tolerada de levofloxacina é uma importante prioridade de pesquisa. Neste estudo de Fase 2, determinaremos a dose e a exposição de levofloxacino que atingem a maior redução na carga micobacteriana com tolerabilidade aceitável, estudando 120 adultos com tuberculose pulmonar multirresistente e cultura positiva em locais no Peru e na África do Sul. A levofloxacina será administrada com um regime de base otimizado (OBR) para abordar os seguintes

Mira:

Objetivo Específico 1: Determinar a AUC/CIM do levofloxacino que proporciona o menor tempo para a conversão da cultura de escarro em meio sólido.

Objetivo Específico 2: Determinar a AUC mais alta da levofloxacina que seja segura e associada a menos de 25% dos pacientes descontinuando ou reduzindo a dose de levofloxacina.

Objetivo Específico 3: Desenvolver um algoritmo de dosagem para atingir a AUC da levofloxacina associada à eficácia máxima e segurança/tolerabilidade aceitável.

Este ensaio clínico aumentará nossa capacidade de curar a MDR-TB e prevenir o surgimento de resistência a novas classes de medicamentos para TB, otimizando a dosagem e melhorando a eficácia de um agente antimicobacteriano existente, usando um design de estudo novo e versátil que identifica avanços de forma mais rápida e eficiente nesta área crítica. A construção de um algoritmo para prever a dose ideal de levofloxacina permitirá o uso mais eficaz de levofloxacina, particularmente em áreas com recursos limitados, onde a carga de MDR-TB é maior.