Adavosertib 联合局部放疗治疗初诊弥漫性脑桥脑胶质瘤患儿
2024年1月3日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
AZD1775 (MK-1775) 联合局部放疗治疗新诊断弥漫性脑桥脑胶质瘤儿童的 1 期研究
该 I 期试验研究了 adavosertib 与局部放射疗法一起用于治疗新诊断的弥漫性脑桥脑胶质瘤儿童的副作用和最佳剂量。
Adavosertib 可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
放射疗法使用高能 X 射线、伽马射线、中子、质子或其他来源来杀死肿瘤细胞并缩小肿瘤。
在治疗弥漫性脑桥脑胶质瘤方面，给予 adavosertib 与局部放疗可能比单独进行局部放疗效果更好。
研究概览
地位
完全的
详细说明
主要目标：
I. 评估 adavosertib（Wee1 抑制剂 AZD1775 [MK-1775]）在新诊断为弥漫性桥脑神经胶质瘤 (DIPG) 的儿童中与放疗同步给药的最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2 期剂量和时间表。
二。 定义和描述 AZD1775 (MK-1775) 在新诊断 DIPG 患儿中与放疗同步给药的毒性。
三、 表征 AZD1775 (MK-1775) 在新诊断 DIPG 儿童中与放疗同时给药时的药代动力学特征。
次要目标：
I. 初步确定 AZD1775 (MK-1775) 在 1 期研究范围内的抗肿瘤活性，包括治疗患者的反应率、无进展生存期和总生存期。
二。 通过测量磷酸化细胞分裂周期 2 G1 到 S 和 G2 到 M (p-CDC2)（细胞周期蛋白依赖性激酶 1 [CDK1]）和磷酸化组蛋白 H3 的表达来评估 AZD1775 (MK-1775) 的生物学活性p-HH3) 在新诊断为 DIPG 的儿童中使用 AZD1775 (MK-1775) 前后外周血单核细胞 (PBMC) 的变化。
三、 评估 AZD1775 (MK-1775) 的生物学活性，方法是测量给药前后 PBMC 中γ-H2A 组蛋白家族成员 X (H2AX) 的表达，脱氧核糖核酸 (DNA) 双链断裂 (dsDNA) 的标志物AZD1775 (MK-1775) 在新诊断 DIPG 儿童中的作用。
大纲：这是一项 adavosertib 的剂量递增研究。
患者每周接受放射治疗 5 天，持续 6 周（最多 30 次）。 患者还在第 1、3 和 5 周的第 1-5 天口服 (PO) adavosertib；第 1、3 和 5 周的第 1-5 天以及第 2、4 和 6 周的第 1、3 和 5 天；或第 1-6 周的第 1-5 天，具体取决于剂量水平分配。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。
完成研究治疗后，患者在 30 天时接受随访，每 2 个月一次，持续 6 个月，之后每 3 个月一次。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
46
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- Children's Hospital of Alabama
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California
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Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Orange、California、美国、92868
- Children's Hospital of Orange County
-
San Francisco、California、美国、94158
- UCSF Medical Center-Mission Bay
-
San Francisco、California、美国、94143
- UCSF Medical Center-Parnassus
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
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-
District of Columbia
-
Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Children's Healthcare of Atlanta - Egleston
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Lurie Children's Hospital-Chicago
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Riley Hospital for Children
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-
Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- C S Mott Children's Hospital
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota/Masonic Cancer Center
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
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New York
-
New York、New York、美国、10032
- NYP/Columbia University Medical Center/Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
-
-
Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health and Science University
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-
Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
-
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- Saint Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Children's Hospital of Wisconsin
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
8个月 至 17年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
患有新诊断的 DIPG 的患者，定义为具有脑桥震中和脑桥弥漫性受累的肿瘤，无需组织学确认即可入组
- 不符合这些标准或不被认为是典型的脑桥脑胶质瘤的脑干肿瘤患者只有在肿瘤被活检并证明是间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、具有组蛋白 H3 K27M 突变的弥漫性中线胶质瘤时才有资格，或间变性混合性神经胶质瘤；患有毛细胞星形细胞瘤、纤维状星形细胞瘤、神经节胶质瘤或其他没有间变的混合性神经胶质瘤的患者不符合资格
- 患有播散性疾病的患者不符合条件，如果治疗医师怀疑播散性疾病，则必须进行脊柱磁共振成像 (MRI)
- 登记必须不迟于放射诊断或手术日期后的 28 天，以较晚的日期为准
- 参加研究时患者的体表面积必须 >= 0.35 m^2
- Karnofsky >= 50% 对于 > 16 岁的患者，Lansky >= 50 对于 >= < 16 岁的患者；由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者，将被视为可以走动以评估绩效评分
- 患者之前不得接受任何抗癌治疗，如化学疗法、放射疗法、免疫疗法或骨髓移植治疗 DIPG；允许事先使用地塞米松和/或手术
- 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3
- 血小板计数 >= 100,000/mm^3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）
- 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 mL/min/1.73 m^2 或
基于年龄/性别的血清肌酐如下：
- 0.8 mg/dL（3 至 < 6 岁）
- 1.0 mg/dL（6 至 < 10 岁）
- 1.2 毫克/分升（10 至 < 13 岁）
- 1.5 mg/dL（男性）或 1.4 mg/dl（女性）（13 至 < 16 岁）
- 1.7 mg/dL（男性）或 1.4 mg/dl（女性）（>= 16 岁）
- 胆红素（结合 + 未结合）=< 1.5 x 年龄正常值上限 (ULN)
- 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（谷丙转氨酶 [ALT]）=< 3 x ULN = 135 单位每升 (U/L)；出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L
- 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 天冬氨酸转氨酶 [AST] =< 3 x ULN = 150 U/L；出于本研究的目的，SGOT 的 ULN 为 50 U/L
- 血清白蛋白 >= 2 g/dL
- 如果使用非酶诱导的抗惊厥药并且控制良好，则患有癫痫症的患者可以入组
- 先前治疗引起的神经系统疾病（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v]5）必须 =< 2 级，腱反射（深腱反射 [DTR]）除外；任何等级的 DTR 都符合条件
- 校正后的 QT 间期 (QTc) =< 480 毫秒
- 所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书；同意，在适当的时候，将根据机构准则获得
排除标准：
- 孕妇或哺乳期妇女不得参加本研究；必须对月经后期的女孩进行妊娠试验；入组前 3 天内血清或尿液妊娠试验呈阴性
- 具有生育潜力的男性或女性不得参与，除非他们同意使用如下有效的避孕方法： 同意从研究前 2 周到研究治疗停止后 1 个月使用充分避孕措施的具有生育能力的生育能力女性；男性患者愿意弃权或使用屏障避孕（即 避孕套）在研究期间和治疗停止后 3 个月
- 接受皮质类固醇的患者有资格参加该试验
- 目前正在接受另一种研究药物的患者不符合资格
- 目前正在接受其他抗癌药物治疗的患者不符合资格
- 患者目前不得接受酶诱导抗惊厥药
- 患者应避免合并使用已知或怀疑会延长 QTc 间期或引起尖端扭转型室性心动过速的药物；如果可能，应考虑替代药物；正在接受延长 QTc 药物的患者如果药物是必需的且没有替代品，则符合条件
- 目前正在接受 CYP3A4、敏感 CYP3A4 底物和治疗范围窄的 CYP3A4 底物的强效或中度抑制剂和/或诱导剂药物的患者不符合资格；由于早期药物相互作用数据显示 AZD1775 暴露增加，因此禁止使用阿瑞吡坦或福沙匹坦作为止吐药；禁止使用羟甲基戊二酸 (HMG) 辅酶 A (Co-A) 抑制剂，例如阿托伐他汀
- 在整个研究过程中不允许草药制剂；这些草药包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参；患者应在参加研究前 7 天停止使用这些草药
- 任何已知的对研究药物 AZD1775 成分的超敏反应或禁忌症
- 患者在入组前至少 5 天和研究治疗期间不得接受二甲双胍
- 患者必须能够吞服胶囊；不允许鼻胃管或胃造口喂养 (G) 管给药
- 感染不受控制的患者不符合资格
- 先前接受过实体器官移植的患者不符合条件
- 正在或过去 6 个月内患有心脏病的患者（例如 充血性心力衰竭、急性心肌梗塞、明显不受控制的心律失常）不符合本试验的条件
- 大手术 =< 开始研究治疗的 28 天，或小手术（包括脑室腹腔 [VP] 分流术或肿瘤立体定向活检）=< 7 天；导管端口或其他中心静脉通路放置后无需等待期
- 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（adavosertib，放射治疗）
患者每周接受放射治疗 5 天，持续 6 周（最多 30 次）。
患者还在第 1、3 和 5 周的第 1-5 天口服 adavosertib；第 1、3 和 5 周的第 1-5 天以及第 2、4 和 6 周的第 1、3 和 5 天；或第 1-6 周的第 1-5 天，具体取决于剂量水平分配。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。
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相关研究
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接受放射治疗
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Adavosertib 的最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 2 期剂量
大体时间：最长 42 天
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MTD 将被定义为美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版分级的最大剂量，在此剂量下不到三分之一的患者会出现剂量限制性毒性。
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最长 42 天
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Adavosertib 限制毒性的剂量数
大体时间：最长 42 天
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具有剂量限制性毒性的患者数量按剂量水平分层，毒性将使用 NCI CTCAE 4.0 版进行分级。
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最长 42 天
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Adavosertib 时间浓度曲线下的面积
大体时间：长达 24 小时
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Adavosertib 在第 1 天给药后 1、2、4、6、8 和 24 小时评估的浓度时间曲线下面积的中值（最小、最大），按剂量水平和研究部分分层。
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长达 24 小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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对 Adavosertib 有反应的患者数量
大体时间：长达 4 年
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通过 CR 最大二维测量有反应（CR/PR）的参与者数量：脑干内所有异常信号消失； PR：目标病灶两个垂直直径的乘积之和至少减少50%。
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长达 4 年
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Adavosertib 的无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 4 年
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按剂量水平和研究部分分层的进展或死亡时间中位 (95% CI)。
PFS 定义为从第一次治疗开始日期到疾病进展或因先发生的任何原因而死亡的日期的时间。
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长达 4 年
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Adavosertib 的总生存期 (OS)
大体时间：长达 4 年
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按剂量水平和研究部分分层的进展或死亡时间中位 (95% CI)。
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长达 4 年
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Adavosertib 的 p-CDC2 变化
大体时间：第 8 天的基线
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给药前后按剂量水平和研究部分划分的外周血单核细胞 (PBMC) 中 p-CDC2 表达的中值（最小、最大）变化。
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第 8 天的基线
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Adavosertib p-HH3 表达的变化
大体时间：第 8 天的基线
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给药前后按剂量水平和研究部分划分的外周血单核细胞 (PBMC) 中 p-HH3 表达的中位（最小、最大）变化
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第 8 天的基线
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Adavosertib ɤ(Gamma)-H2AX 表达的变化
大体时间：第 8 天的基线
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Adavosertib 的 γ-H2AX 表达按剂量水平和研究部分的中位（最小、最大）相对变化。
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第 8 天的基线
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Adavosertib 的药代动力学 (PK) 参数
大体时间：给药前、第 1 天的 1、2、4、6、8 和 24 小时；给药前、第 5 天的 1、2、4、6 和 8 小时；并在第 8 天预先给药
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将对 adavosertib 的 PK 参数进行描述性分析，以确定全身暴露和其他药代动力学参数。
PK 参数将用简单的汇总统计数据进行总结，包括均值、中位数、范围和标准差（如果数量和分布允许）。
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给药前、第 1 天的 1、2、4、6、8 和 24 小时；给药前、第 5 天的 1、2、4、6 和 8 小时；并在第 8 天预先给药
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缓解率（部分缓解、完全缓解或疾病稳定）
大体时间：长达 4 年
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将描述性地报告疾病反应。
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长达 4 年
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 4 年
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PFS 将使用 Kaplan-Meier 方法进行总结，包括 95% 置信区间。
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长达 4 年
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总生存期（OS）
大体时间：长达 4 年
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OS 将使用 Kaplan-Meier 方法进行总结，包括 95% 的置信区间。
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长达 4 年
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P-CDC2、p-HH3 和 gamma-H2AX 表达的变化
大体时间：第 8 天的基线
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将使用流式细胞仪进行评估。
将使用配对分析方法。
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第 8 天的基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Sabine Mueller、COG Phase I Consortium
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年9月3日
初级完成 (实际的)
2020年12月31日
研究完成 (实际的)
2022年9月30日
研究注册日期
首次提交
2013年8月12日
首先提交符合 QC 标准的
2013年8月12日
首次发布 (估计的)
2013年8月14日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年1月31日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年1月3日
最后验证
2024年1月1日
更多信息
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其他研究编号
- NCI-2013-01602 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA097452 (美国 NIH 拨款/合同)
- COG-ADVL1217
- ADVL1217 (其他标识符：CTEP)
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