Adavosertib en lokale bestralingstherapie bij de behandeling van kinderen met nieuw gediagnosticeerde diffuse intrinsieke ponsgliomen

Inclusiecriteria:

• Patiënten met nieuw gediagnosticeerde DIPG's, gedefinieerd als tumoren met een pontine epicentrum en diffuse betrokkenheid van de pons, komen in aanmerking zonder histologische bevestiging

  • Patiënten met hersenstamtumoren die niet aan deze criteria voldoen of die niet als typische intrinsieke ponsgliomen worden beschouwd, komen alleen in aanmerking als van de tumoren een biopsie is genomen en is aangetoond dat het een anaplastisch astrocytoom, glioblastoom, gliosarcoom, diffuus middellijnglioom met histon H3 K27M-mutatie is, of anaplastisch gemengd glioom; patiënten met pilocytisch astrocytoom, fibrillair astrocytoom, gangliogliomen of andere gemengde gliomen zonder anaplasie komen niet in aanmerking
  • Patiënten met gedissemineerde ziekte komen niet in aanmerking en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de wervelkolom moet worden uitgevoerd als gedissemineerde ziekte wordt vermoed door de behandelend arts
  • Inschrijving moet uiterlijk 28 dagen na de datum van radiografische diagnose of operatie zijn, afhankelijk van wat de laatste datum is
• Patiënten moeten een lichaamsoppervlak van >= 0,35 m^2 hebben op het moment van inschrijving voor het onderzoek
• Karnofsky >= 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky >= 50 voor patiënten =< 16 jaar; patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd
• Patiënten mogen geen eerdere kankerbehandeling hebben ondergaan, zoals chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie of beenmergtransplantatie voor de behandeling van DIPG; voorafgaande dexamethason en/of operatie zijn toegestaan
• Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)
• Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 of

• Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • 0,8 mg/dL (3 tot < 6 jaar oud)
  • 1,0 mg/dL (6 tot < 10 jaar oud)
  • 1,2 mg/dL (10 tot < 13 jaar)
  • 1,5 mg/dl (mannelijk) of 1,4 mg/dl (vrouwelijk) (13 tot < 16 jaar)
  • 1,7 mg/dl (mannelijk) of 1,4 mg/dl (vrouwelijk) (>= 16 jaar)
• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransferase [ALT]) =< 3 x ULN = 135 eenheden per liter (U/L); voor dit onderzoek is de ULN voor SGPT 45 U/L
• Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) aspartaataminotransferase [AST] =< 3 x ULN = 150 E/L; voor dit onderzoek is de ULN voor SGOT 50 U/L
• Serumalbumine >= 2 g/dL
• Patiënten met epilepsie kunnen worden ingeschreven als ze niet-enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn
• Zenuwstelselaandoeningen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v]5) als gevolg van eerdere therapie moeten =< graad 2 zijn met uitzondering van peesreflex (diepe peesreflex [DTR]); elke graad van DTR komt in aanmerking
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) =< 480 msec
• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen; instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de institutionele richtlijnen

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven mogen niet deelnemen aan deze studie; zwangerschapstesten moeten worden verkregen bij meisjes die postmenarchaal zijn; negatieve zwangerschapstest in serum of urine binnen 3 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Vruchtbare mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze hebben ingestemd met het gebruik van effectieve anticonceptiemethodes als volgt: vruchtbare vrouwen die zwanger kunnen worden en die overeenkomen om adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken vanaf 2 weken voorafgaand aan het onderzoek en tot 1 maand na stopzetting van de studiebehandeling; mannelijke patiënten die bereid zijn zich te onthouden van barrière-anticonceptie of deze te gebruiken (d.w.z. condooms) voor de duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden nadat de behandeling is gestopt
• Patiënten die corticosteroïden krijgen, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen, komen niet in aanmerking
• Patiënten die momenteel andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking
• Patiënten mogen momenteel geen enzym-inducerende anti-epileptica krijgen
• Patiënten moeten gelijktijdige medicatie vermijden waarvan bekend is of vermoed wordt dat deze het QTc-interval verlengt of torsades de pointes veroorzaakt; indien mogelijk moeten alternatieve middelen worden overwogen; patiënten die medicijnen krijgen die de QTc verlengen, komen in aanmerking als het medicijn nodig is en er geen alternatieven beschikbaar zijn
• Patiënten die momenteel geneesmiddelen krijgen die sterke of matige remmers en/of inductoren zijn van CYP3A4, gevoelige CYP3A4-substraten en CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch bereik, komen niet in aanmerking; het gebruik van aprepitant of fosaprepitant als anti-emeticum is verboden vanwege vroege gegevens over geneesmiddelinteracties die een verhoogde blootstelling aan AZD1775 aantonen; het gebruik van hydroxymethylglutary (HMG) co-enzym-A (Co-A)-remmers zoals atorvastatine is verboden
• Kruidenpreparaten zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan; deze kruidenmedicijnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma hung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto en ginseng; patiënten moeten stoppen met het gebruik van deze kruidengeneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Elke bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel AZD1775
• Patiënten mogen gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan inschrijving en voor de duur van de studiebehandeling geen metformine krijgen
• Patiënten moeten capsules kunnen doorslikken; Toediening van nasogastrische of gastrostomievoeding (G) is niet toegestaan
• Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking
• Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking
• Patiënten met lopende hartaandoeningen of in de afgelopen 6 maanden (bijv. congestief hartfalen, acuut myocardinfarct, significante ongecontroleerde aritmieën) komen niet in aanmerking voor deze studie
• Grote chirurgische ingrepen =< 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling, of kleine chirurgische ingrepen (inclusief plaatsing van een ventriculoperitoneale [VP]-shunt of stereotactische biopsie van de tumor) =< 7 dagen; geen wachttijd vereist na plaatsing van een port-a-cath of andere centrale veneuze toegang
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking