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Adavosertib et radiothérapie locale dans le traitement des enfants atteints de gliomes pontins intrinsèques diffus nouvellement diagnostiqués

3 janvier 2024 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase 1 sur l'AZD1775 (MK-1775) concomitante à la radiothérapie locale pour le traitement d'enfants nouvellement diagnostiqués atteints de gliomes pontins intrinsèques diffus

Cet essai de phase I étudie les effets secondaires et la meilleure dose d'adavosertib lorsqu'il est administré avec une radiothérapie locale dans le traitement des enfants atteints de gliomes pontiques intrinsèques diffus nouvellement diagnostiqués. L'adavosertib peut arrêter la croissance des cellules tumorales en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire. La radiothérapie utilise des rayons X à haute énergie, des rayons gamma, des neutrons, des protons ou d'autres sources pour tuer les cellules tumorales et réduire les tumeurs. L'administration d'adavosertib avec une radiothérapie locale peut être plus efficace que la radiothérapie locale seule dans le traitement des gliomes pontiques intrinsèques diffus.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Estimer la dose maximale tolérée (MTD) ou la dose recommandée de phase 2 et le calendrier de l'adavosertib (inhibiteur de Wee1 AZD1775 [MK-1775]) administré en même temps que la radiothérapie chez les enfants atteints d'un gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) nouvellement diagnostiqué.

II. Définir et décrire les toxicités de l'AZD1775 (MK-1775) administré en même temps que la radiothérapie chez les enfants atteints de DIPG nouvellement diagnostiqué.

III. Caractériser la pharmacocinétique de l'AZD1775 (MK-1775) chez les enfants atteints de DIPG nouvellement diagnostiqué lorsqu'il est administré en même temps que la radiothérapie.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Définir de manière préliminaire l'activité antitumorale de l'AZD1775 (MK-1775) dans le cadre d'une étude de phase 1, y compris le taux de réponse, la survie sans progression et la survie globale des patients traités.

II. Évaluer l'activité biologique d'AZD1775 (MK-1775) en mesurant l'expression du cycle 2 de division cellulaire phosphorylée G1 vers S et G2 vers M (p-CDC2) (kinase dépendante de la cycline 1 [CDK1]) et de l'histone phosphorylée H3 ( p-HH3) dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) avant et après l'administration d'AZD1775 (MK-1775) chez les enfants atteints de DIPG nouvellement diagnostiqué.

III. Évaluer l'activité biologique de l'AZD1775 (MK-1775) en mesurant l'expression de la famille des histones gamma-H2A, membre X (H2AX) dans les PBMC, un marqueur des cassures double brin de l'acide désoxyribonucléique (ADN) (dsDNA), avant et après l'administration de AZD1775 (MK-1775) chez les enfants atteints de DIPG nouvellement diagnostiqué.

APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes d'adavosertib.

Les patients subissent une radiothérapie 5 jours par semaine pendant 6 semaines (jusqu'à 30 fractions). Les patients reçoivent également de l'adavosertib par voie orale (PO) les jours 1 à 5 des semaines 1, 3 et 5 ; jours 1 à 5 des semaines 1, 3 et 5 ET jours 1, 3 et 5 des semaines 2, 4 et 6 ; OU les jours 1 à 5 des semaines 1 à 6 en fonction de l'attribution du niveau de dose. Le traitement se poursuit en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 30 jours, tous les 2 mois pendant 6 mois, puis tous les 3 mois par la suite.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

46

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • États-Unis
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, États-Unis, 35233
        • Children's Hospital of Alabama
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange, California, États-Unis, 92868
        • Children's Hospital of Orange County
      • San Francisco, California, États-Unis, 94158
        • UCSF Medical Center-Mission Bay
      • San Francisco, California, États-Unis, 94143
        • UCSF Medical Center-Parnassus
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta - Egleston
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Lurie Children's Hospital-Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
        • Riley Hospital for Children
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • C S Mott Children's Hospital
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
        • University of Minnesota/Masonic Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • NYP/Columbia University Medical Center/Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, États-Unis, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105
        • Saint Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
        • Children's Hospital of Wisconsin

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

8 mois à 17 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Les patients avec des DIPG nouvellement diagnostiqués, définis comme des tumeurs avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse du pont, sont éligibles sans confirmation histologique

    • Les patients atteints de tumeurs du tronc cérébral qui ne répondent pas à ces critères ou ne sont pas considérés comme des gliomes pontiques intrinsèques typiques ne seront éligibles que si les tumeurs sont biopsiées et s'avèrent être un astrocytome anaplasique, un glioblastome, un gliosarcome, un gliome diffus de la ligne médiane avec mutation de l'histone H3 K27M, ou gliome mixte anaplasique ; les patients atteints d'astrocytome pilocytique, d'astrocytome fibrillaire, de gangliogliomes ou d'autres gliomes mixtes sans anaplasie ne sont pas éligibles
    • Les patients atteints d'une maladie disséminée ne sont pas éligibles et une imagerie par résonance magnétique (IRM) de la colonne vertébrale doit être réalisée si une maladie disséminée est suspectée par le médecin traitant
    • L'inscription doit avoir lieu au plus tard 28 jours après la date du diagnostic radiographique ou de la chirurgie, selon la date la plus tardive
  • Les patients doivent avoir une surface corporelle >= 0,35 m^2 au moment de l'inscription à l'étude
  • Karnofsky >= 50% pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50 pour les patients =< 16 ans ; les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance
  • Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement anticancéreux antérieur tel qu'une chimiothérapie, une radiothérapie, une immunothérapie ou une greffe de moelle osseuse pour le traitement du DIPG ; la dexaméthasone antérieure et/ou la chirurgie sont autorisées
  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >= 1000/mm^3
  • Numération plaquettaire> = 100 000 / mm ^ 3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)
  • Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou

  • Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

    • 0,8 mg/dL (3 à < 6 ans)
    • 1,0 mg/dL (6 à < 10 ans)
    • 1,2 mg/dL (10 à < 13 ans)
    • 1,5 mg/dL (homme) ou 1,4 mg/dl (femme) (13 à < 16 ans)
    • 1,7 mg/dL (homme) ou 1,4 mg/dl (femme) (>= 16 ans)
  • Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
  • Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) =< 3 x LSN = 135 unités par litre (U/L) ; pour les besoins de cette étude, la LSN pour le SGPT est de 45 U/L
  • Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) aspartate aminotransférase [AST] = < 3 x LSN = 150 U/L ; aux fins de cette étude, l'ULN pour SGOT est de 50 U/L
  • Albumine sérique >= 2 g/dL
  • Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils sont sous anticonvulsivants non enzymatiques et bien contrôlés
  • Les troubles du système nerveux (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5) résultant d'un traitement antérieur doivent être =< grade 2 à l'exception du réflexe tendineux (deep tendon reflex [DTR]) ; n'importe quel grade de DTR est éligible
  • Intervalle QT corrigé (QTc) =< 480 msec
  • Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit ; l'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles

Critère d'exclusion:

  • Les femmes enceintes ou allaitantes ne peuvent pas participer à cette étude ; des tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques; test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 3 jours précédant l'inscription
  • Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace comme suit : les femmes fertiles en âge de procréer qui acceptent d'utiliser des mesures contraceptives adéquates à partir de 2 semaines avant l'étude et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement de l'étude ; patients de sexe masculin désireux de s'abstenir ou d'utiliser une contraception de barrière (c'est-à-dire préservatifs) pendant la durée de l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement
  • Les patients recevant des corticostéroïdes sont éligibles pour cet essai
  • Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles
  • Les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles
  • Les patients ne doivent pas recevoir actuellement d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
  • Les patients doivent éviter les médicaments concomitants connus ou soupçonnés d'allonger l'intervalle QTc ou de provoquer des torsades de pointes ; si possible, des agents alternatifs doivent être envisagés ; les patients qui reçoivent des médicaments qui prolongent l'intervalle QTc sont éligibles si le médicament est nécessaire et qu'aucune alternative n'est disponible
  • Les patients qui reçoivent actuellement des médicaments qui sont des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4, des substrats sensibles du CYP3A4 et des substrats du CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite ne sont pas éligibles ; l'utilisation de l'aprépitant ou du fosaprépitant comme antiémétique est interdite en raison de données d'interactions médicamenteuses précoces démontrant une exposition accrue à l'AZD1775 ; l'utilisation d'inhibiteurs de la coenzyme A (Co-A) de l'hydroxyméthylglutary (HMG) tels que l'atorvastatine est interdite
  • Les préparations à base de plantes ne sont pas autorisées tout au long de l'étude ; ces médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma hung), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng ; les patients doivent cesser d'utiliser ces médicaments à base de plantes 7 jours avant l'inscription à l'étude
  • Toute hypersensibilité connue ou contre-indication aux composants du médicament à l'étude AZD1775
  • Les patients ne doivent pas recevoir de metformine pendant au moins 5 jours avant l'inscription et pendant la durée du traitement à l'étude
  • Les patients doivent être capables d'avaler des gélules ; l'administration d'une sonde nasogastrique ou de gastrostomie (G) n'est pas autorisée
  • Les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles
  • Les patients ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide ne sont pas éligibles
  • Les patients atteints de maladies cardiaques en cours ou au cours des 6 derniers mois (par ex. insuffisance cardiaque congestive, infarctus aigu du myocarde, arythmies significatives non contrôlées) ne sont pas éligibles pour cet essai
  • Interventions chirurgicales majeures = < 28 jours après le début du traitement à l'étude, ou interventions chirurgicales mineures (y compris la mise en place d'un shunt ventriculopéritonéal [VP] ou la biopsie stéréotaxique de la tumeur) = < 7 jours ; aucune période d'attente requise après le port-a-cath ou tout autre placement d'accès veineux central
  • Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement (adavosertib, radiothérapie)
Les patients subissent une radiothérapie 5 jours par semaine pendant 6 semaines (jusqu'à 30 fractions). Les patients reçoivent également adavosertib PO les jours 1 à 5 des semaines 1, 3 et 5 ; jours 1 à 5 des semaines 1, 3 et 5 ET jours 1, 3 et 5 des semaines 2, 4 et 6 ; OU les jours 1 à 5 des semaines 1 à 6 en fonction de l'attribution du niveau de dose. Le traitement se poursuit en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Autre: Étude pharmacologique
Études corrélatives
Radiation: Radiothérapie
Subir une radiothérapie
Autres noms:
  • Radiothérapie du cancer
  • ENERGY_TYPE
  • Irradier
  • Irradié
  • Irradiation
  • Radiation
  • Radiothérapie, SAI
  • Radiothérapie
  • RT
  • Thérapie, Radiation
  • Type d'énergie
Médicament: Adavosertib
Bon de commande donné
Autres noms:
  • AZD-1775
  • AZD1775
  • MK-1775
  • MK1775

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (DMT) et/ou dose recommandée de phase 2 d'adavosertib
Délai: Jusqu'à 42 jours
La MTD sera définie comme la dose maximale à laquelle moins d'un tiers des patients présentent une toxicité limitant la dose classée par le National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.
Jusqu'à 42 jours
Nombre de toxicités limitant la dose avec l'adavosertib
Délai: Jusqu'à 42 jours
Nombre de patients présentant une toxicité limitant la dose stratifié par niveau de dose et la toxicité sera classée à l'aide du NCI CTCAE version 4.0.
Jusqu'à 42 jours
Aire sous la courbe de concentration temporelle de l'adavosertib
Délai: jusqu'à 24 heures
Médiane (min, max) de l'aire sous la courbe de concentration-temps de l'adavosertib évaluée 1, 2, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration le jour 1, stratifiée par niveau de dose et partie d'étude.
jusqu'à 24 heures

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients ayant répondu à l'adavosertib
Délai: Jusqu'à 4 ans
Nombre de participants avec réponse (CR/PR) par mesures bidimensionnelles maximales avec CR : disparition de tout signal anormal dans le tronc cérébral ; PR : diminution d'au moins 50 % de la somme des produits des deux diamètres perpendiculaires de la lésion cible.
Jusqu'à 4 ans
Survie sans progression (SSP) de l'adavosertib
Délai: Jusqu'à 4 ans
Délai médian (IC à 95 %) jusqu'à progression ou décès stratifié par niveau de dose et partie de l'étude. La SSP a été définie comme le temps écoulé entre la date de début du premier traitement et la date de progression de la maladie ou de décès, quelle qu'en soit la cause, quelle qu'elle soit.
Jusqu'à 4 ans
Survie globale (SG) de l'adavosertib
Délai: Jusqu'à 4 ans
Délai médian (IC à 95 %) jusqu'à progression ou décès stratifié par niveau de dose et partie de l'étude.
Jusqu'à 4 ans
Modification du p-CDC2 de l'adavosertib
Délai: Base de référence jusqu'au jour 8
Modification médiane (min, max) de l'expression de p-CDC2 dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) avant et après l'administration par niveau de dose et partie d'étude.
Base de référence jusqu'au jour 8
Modification de l'expression de p-HH3 de l'adavosertib
Délai: Base de référence jusqu'au jour 8
Modification médiane (min, max) de l'expression de p-HH3 dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) avant et après l'administration, selon le niveau de dose et la partie d'étude
Base de référence jusqu'au jour 8
Modification de l'expression de ɤ (Gamma) -H2AX de l'adavosertib
Délai: Base de référence jusqu'au jour 8
Changement relatif médian (min, max) de l'expression du gamma-H2AX de l'adavosertib par niveau de dose et partie de l'étude.
Base de référence jusqu'au jour 8

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Paramètres pharmacocinétiques (PK) de l'adavosertib
Délai: Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 8 et 24 heures le jour 1 ; pré-dose, 1, 2, 4, 6 et 8 heures le jour 5 ; et pré-dose au jour 8
Une analyse descriptive des paramètres pharmacocinétiques de l'adavosertib sera effectuée pour définir l'exposition systémique et d'autres paramètres pharmacocinétiques. Les paramètres PK seront résumés avec des statistiques récapitulatives simples, y compris les moyennes, les médianes, les plages et les écarts-types (si les nombres et la distribution le permettent).
Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 8 et 24 heures le jour 1 ; pré-dose, 1, 2, 4, 6 et 8 heures le jour 5 ; et pré-dose au jour 8
Taux de réponse (réponse partielle, réponse complète ou maladie stable)
Délai: Jusqu'à 4 ans
La réponse à la maladie sera rapportée de manière descriptive.
Jusqu'à 4 ans
Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 4 ans
La SSP sera résumée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier et en incluant des intervalles de confiance à 95 %.
Jusqu'à 4 ans
Survie globale (SG)
Délai: Jusqu'à 4 ans
La SG sera résumée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier et en incluant des intervalles de confiance à 95 %.
Jusqu'à 4 ans
Modification de l'expression de p-CDC2, p-HH3 et gamma-H2AX
Délai: Baseline au jour 8
Seront évalués par cytométrie en flux. Des méthodes d'analyse par paires seront utilisées.
Baseline au jour 8

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Sabine Mueller, COG Phase I Consortium

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

3 septembre 2013

Achèvement primaire (Réel)

31 décembre 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

30 septembre 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 août 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 août 2013

Première publication (Estimé)

14 août 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

31 janvier 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 janvier 2024

Dernière vérification

1 janvier 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NCI-2013-01602 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA097452 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • COG-ADVL1217
  • ADVL1217 (Autre identifiant: CTEP)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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