Adavosertib e radioterapia locale nel trattamento di bambini con gliomi pontini intrinseci diffusi di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• I pazienti con DIPG di nuova diagnosi, definiti come tumori con epicentro pontino e coinvolgimento diffuso del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica

  • I pazienti con tumori del tronco cerebrale che non soddisfano questi criteri o non sono considerati tipici gliomi pontini intrinseci saranno idonei solo se i tumori vengono sottoposti a biopsia e si dimostra che si tratta di un astrocitoma anaplastico, glioblastoma, gliosarcoma, glioma diffuso della linea mediana con mutazione dell'istone H3 K27M, o glioma misto anaplastico; i pazienti con astrocitoma pilocitico, astrocitoma fibrillare, gangliogliomi o altri gliomi misti senza anaplasia non sono ammissibili
  • I pazienti con malattia disseminata non sono ammissibili e la risonanza magnetica per immagini (MRI) della colonna vertebrale deve essere eseguita se il medico curante sospetta una malattia disseminata
  • L'arruolamento deve avvenire entro e non oltre 28 giorni dalla data della diagnosi radiografica o dell'intervento chirurgico, qualunque sia la data successiva
• I pazienti devono avere una superficie corporea >= 0,35 m^2 al momento dell'arruolamento nello studio
• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni; i pazienti che non possono camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione
• I pazienti non devono aver ricevuto alcuna precedente terapia antitumorale come chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o trapianto di midollo osseo per il trattamento del DIPG; sono consentiti un precedente trattamento con desametasone e/o intervento chirurgico
• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 o

• Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • 0,8 mg/dL (da 3 a < 6 anni di età)
  • 1,0 mg/dL (da 6 a < 10 anni di età)
  • 1,2 mg/dL (da 10 a < 13 anni di età)
  • 1,5 mg/dL (maschi) o 1,4 mg/dl (femmine) (da 13 a < 16 anni di età)
  • 1,7 mg/dL (maschi) o 1,4 mg/dl (femmine) (>= 16 anni)
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =< 3 x ULN = 135 unità per litro (U/L); ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Aspartato aminotransferasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) =< 3 x ULN = 150 U/L; ai fini di questo studio, l'ULN per SGOT è 50 U/L
• Albumina sierica >= 2 g/dL
• I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti non induttori enzimatici e ben controllati
• I disturbi del sistema nervoso (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v]5) risultanti da una precedente terapia devono essere =< grado 2 ad eccezione del riflesso tendineo (riflesso tendineo profondo [DTR]); qualsiasi grado di DTR è ammissibile
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 480 msec
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto; il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo gli indirizzi istituzionali

Criteri di esclusione:

• Le donne incinte o che allattano non possono essere inserite in questo studio; i test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono dopo il menarca; test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima dell'arruolamento
• Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare metodi contraccettivi efficaci come segue: donne fertili in età fertile che accettano di utilizzare adeguate misure contraccettive da 2 settimane prima dello studio e fino a 1 mese dopo l'interruzione del trattamento in studio; pazienti di sesso maschile disposti ad astenersi o a utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento
• I pazienti che ricevono corticosteroidi sono eleggibili per questo studio
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei
• I pazienti non devono attualmente ricevere anticonvulsivanti induttori enzimatici
• I pazienti devono evitare farmaci concomitanti noti o sospettati di prolungare l'intervallo QTc o causare torsioni di punta; se possibile, dovrebbero essere presi in considerazione agenti alternativi; i pazienti che ricevono farmaci che prolungano il QTc sono idonei se il farmaco è necessario e non sono disponibili alternative
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci che sono forti o moderati inibitori e/o induttori del CYP3A4, substrati sensibili del CYP3A4 e substrati del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto non sono idonei; l'uso di aprepitant o fosaprepitant come antiemetico è vietato a causa di dati precoci sulle interazioni farmacologiche che dimostrano una maggiore esposizione all'AZD1775; è vietato l'uso di inibitori del coenzima A (Co-A) dell'idrossimetilglutaro (HMG) come l'atorvastatina
• I preparati a base di erbe non sono ammessi durante lo studio; questi farmaci a base di erbe includono ma non sono limitati a: erba di San Giovanni, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; i pazienti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Qualsiasi ipersensibilità o controindicazione nota ai componenti del farmaco in studio AZD1775
• I pazienti non devono ricevere metformina per almeno 5 giorni prima dell'arruolamento e per la durata del trattamento in studio
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule; La somministrazione con sondino nasogastrico o gastrostomico (G) non è consentita
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• Pazienti con malattie cardiache in corso o negli ultimi 6 mesi (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico acuto, aritmie significative non controllate) non sono ammissibili per questo studio
• Procedure chirurgiche maggiori = < 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori (incluso posizionamento di shunt ventricoloperitoneale [VP] o biopsia stereotassica del tumore) = < 7 giorni; nessun periodo di attesa richiesto dopo il port-a-cath o altro posizionamento di accesso venoso centrale
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili