Esta página foi traduzida automaticamente e a precisão da tradução não é garantida. Por favor, consulte o versão em inglês para um texto fonte.

Adavosertibe e radioterapia local no tratamento de crianças com gliomas pontinos difusos recém-diagnosticados

3 de janeiro de 2024 atualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Um estudo de fase 1 de AZD1775 (MK-1775) concomitante com radioterapia local para o tratamento de crianças recém-diagnosticadas com gliomas pontinos intrínsecos difusos

Este estudo de fase I estuda os efeitos colaterais e a melhor dose de adavosertibe quando administrado em conjunto com radioterapia local no tratamento de crianças com gliomas pontinos intrínsecos difusos recém-diagnosticados. Adavosertib pode interromper o crescimento de células tumorais bloqueando algumas das enzimas necessárias para o crescimento celular. A radioterapia usa raios-x de alta energia, raios gama, nêutrons, prótons ou outras fontes para matar células tumorais e encolher tumores. A administração de adavosertib com radioterapia local pode funcionar melhor do que a radioterapia local isoladamente no tratamento de gliomas pontinos intrínsecos difusos.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Estimar a dose máxima tolerada (MTD) ou dose recomendada de fase 2 e esquema do adavosertibe (inibidor Wee1 AZD1775 [MK-1775]) administrado concomitantemente com radioterapia em crianças com glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) recém-diagnosticado.

II. Definir e descrever as toxicidades do AZD1775 (MK-1775) administrado concomitantemente com radioterapia em crianças com diagnóstico recente de DIPG.

III. Caracterizar a farmacocinética do AZD1775 (MK-1775) em crianças com diagnóstico recente de DIPG quando administrado concomitantemente com radioterapia.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Definir preliminarmente a atividade antitumoral de AZD1775 (MK-1775) dentro dos limites de um estudo de fase 1, incluindo taxa de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global de pacientes tratados.

II. Avaliar a atividade biológica de AZD1775 (MK-1775) medindo a expressão do ciclo de divisão celular fosforilada 2 G1 a S e G2 a M (p-CDC2) (quinase dependente de ciclina 1 [CDK1]) e histona fosforilada H3 ( p-HH3) em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) antes e após a administração de AZD1775 (MK-1775) em crianças com diagnóstico recente de DIPG.

III. Para avaliar a atividade biológica de AZD1775 (MK-1775) medindo a expressão da família de histonas gama-H2A, membro X (H2AX) em PBMCs, um marcador de ácido desoxirribonucleico (DNA) quebras de fita dupla (dsDNA), antes e depois da administração de AZD1775 (MK-1775) em crianças com diagnóstico recente de DIPG.

ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de adavosertib.

Os pacientes são submetidos à radioterapia 5 dias por semana durante 6 semanas (até 30 frações). Os pacientes também recebem adavosertib por via oral (PO) nos dias 1-5 das semanas 1, 3 e 5; dias 1-5 das semanas 1, 3 e 5 E dias 1, 3 e 5 das semanas 2, 4 e 6; OU dias 1-5 das semanas 1-6, dependendo da atribuição do nível de dose. O tratamento continua na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados em 30 dias, a cada 2 meses por 6 meses e, a partir de então, a cada 3 meses.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

46

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35233
        • Children's Hospital of Alabama
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868
        • Children's Hospital of Orange County
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94158
        • UCSF Medical Center-Mission Bay
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
        • UCSF Medical Center-Parnassus
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta - Egleston
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Lurie Children's Hospital-Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
        • Riley Hospital for Children
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
        • C S Mott Children's Hospital
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
        • University of Minnesota/Masonic Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • NYP/Columbia University Medical Center/Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
        • Saint Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Children's Hospital of Wisconsin

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

8 meses a 17 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Pacientes com DIPGs recém-diagnosticados, definidos como tumores com epicentro pontino e envolvimento difuso da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica

    • Pacientes com tumores do tronco cerebral que não atendem a esses critérios ou não são considerados gliomas pontinos intrínsecos típicos só serão elegíveis se os tumores forem biopsiados e comprovados como astrocitoma anaplásico, glioblastoma, gliossarcoma, glioma difuso de linha média com mutação histona H3 K27M, ou glioma anaplásico misto; pacientes com astrocitoma pilocítico, astrocitoma fibrilar, gangliogliomas ou outros gliomas mistos sem anaplasia não são elegíveis
    • Pacientes com doença disseminada não são elegíveis, e ressonância magnética (RM) da coluna deve ser realizada se houver suspeita de doença disseminada pelo médico assistente
    • A inscrição deve ser feita até 28 dias após a data do diagnóstico radiográfico ou cirurgia, o que for posterior
  • Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal >= 0,35 m^2 no momento da inscrição no estudo
  • Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos; pacientes que não conseguem andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho
  • Os pacientes não devem ter recebido nenhuma terapia anticancerígena anterior, como quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou transplante de medula óssea para o tratamento de DIPG; dexametasona prévia e/ou cirurgia são permitidos
  • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) >= 1000/mm^3
  • Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
  • Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou

  • Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

    • 0,8 mg/dL (3 a < 6 anos de idade)
    • 1,0 mg/dL (6 a < 10 anos de idade)
    • 1,2 mg/dL (10 a <13 anos de idade)
    • 1,5 mg/dL (masculino) ou 1,4 mg/dl (feminino) (13 a < 16 anos de idade)
    • 1,7 mg/dL (masculino) ou 1,4 mg/dl (feminino) (>= 16 anos de idade)
  • Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
  • Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 3 x LSN = 135 unidades por litro (U/L); para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
  • Transaminase glutâmica oxaloacética (SGOT) aspartato aminotransferase [AST] sérica = < 3 x LSN = 150 U/L; para o propósito deste estudo, o LSN para SGOT é 50 U/L
  • Albumina sérica >= 2 g/dL
  • Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e bem controlados
  • Distúrbios do sistema nervoso (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão [v]5) resultantes de terapia anterior devem ser =< grau 2 com exceção do reflexo do tendão (reflexo do tendão profundo [DTR]); qualquer grau de DTR é elegível
  • Intervalo QT corrigido (QTc) =< 480 ms
  • Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito; o assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

  • Mulheres grávidas ou amamentando não podem ser incluídas neste estudo; testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas; teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 3 dias antes da inscrição
  • Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar métodos contraceptivos eficazes como segue: mulheres férteis com potencial para engravidar que concordam em usar medidas contraceptivas adequadas de 2 semanas antes do estudo e até 1 mês após a descontinuação do tratamento do estudo; pacientes do sexo masculino dispostos a se abster ou usar contracepção de barreira (i.e. preservativos) durante o estudo e por 3 meses após o término do tratamento
  • Os pacientes que recebem corticosteroides são elegíveis para este estudo
  • Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
  • Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis
  • Os pacientes não devem estar atualmente recebendo anticonvulsivantes indutores de enzimas
  • Os pacientes devem evitar medicamentos concomitantes conhecidos ou suspeitos de prolongar o intervalo QTc ou causar Torsades De Pointes; se possível, agentes alternativos devem ser considerados; pacientes que estão recebendo medicamentos que prolongam o QTc são elegíveis se o medicamento for necessário e não houver alternativas disponíveis
  • Os pacientes que estão atualmente recebendo medicamentos que são inibidores fortes ou moderados e/ou indutores do CYP3A4, substratos sensíveis do CYP3A4 e substratos do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita não são elegíveis; o uso de aprepitanto ou fosaprepitanto como antiemético é proibido devido a dados precoces de interação medicamentosa que demonstram aumento da exposição ao AZD1775; o uso de inibidores de hidroximetilglutar (HMG) coenzima-A (Co-A), como atorvastatina, é proibido
  • Preparações à base de ervas não são permitidas durante o estudo; esses medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a: erva de São João, kava, efedrina (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; os pacientes devem parar de usar esses medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da inscrição no estudo
  • Qualquer hipersensibilidade conhecida ou contraindicação aos componentes do medicamento do estudo AZD1775
  • Os pacientes não devem receber metformina por pelo menos 5 dias antes da inscrição e durante o tratamento do estudo
  • Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas; a administração de sonda nasogástrica ou gastrostomia (G) não é permitida
  • Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
  • Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
  • Doentes com doenças cardíacas em curso ou nos últimos 6 meses (p. insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio, arritmias não controladas significativas) não são elegíveis para este estudo
  • Procedimentos cirúrgicos maiores = < 28 dias após o início do tratamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores (incluindo colocação de derivação ventriculoperitoneal [VP] ou biópsia estereotáxica do tumor) = < 7 dias; nenhum período de espera necessário após a colocação de port-a-cath ou outro acesso venoso central
  • Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tratamento (adavosertibe, radioterapia)
Os pacientes são submetidos à radioterapia 5 dias por semana durante 6 semanas (até 30 frações). Os pacientes também recebem adavosertib PO nos dias 1-5 das semanas 1, 3 e 5; dias 1-5 das semanas 1, 3 e 5 E dias 1, 3 e 5 das semanas 2, 4 e 6; OU dias 1-5 das semanas 1-6, dependendo da atribuição do nível de dose. O tratamento continua na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Outro: Análise laboratorial de biomarcadores
Estudos correlativos
Outro: Estudo Farmacológico
Estudos correlativos
Radiação: Radioterapia
Fazer radioterapia
Outros nomes:
  • Radioterapia do Câncer
  • ENERGY_TYPE
  • Irradiar
  • Irradiado
  • Irradiação
  • Radiação
  • Radioterapia, SOE
  • Radioterapêutica
  • Radioterapia
  • RT
  • Terapia, Radiação
  • Tipo de energia
Medicamento: Adavosertibe
Dado PO
Outros nomes:
  • AZD-1775
  • AZD1775
  • MK-1775
  • MK1775

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Dose Máxima Tolerada (MTD) e/ou Dose Recomendada de Fase 2 de Adavosertib
Prazo: Até 42 dias
MTD será definido como a dose máxima na qual menos de um terço dos pacientes experimentam uma toxicidade limitante da dose classificada pelos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI) versão 4.0.
Até 42 dias
Número de toxicidade limitante de dose com adavosertibe
Prazo: Até 42 dias
Número de pacientes com toxicidade limitante de dose estratificado por nível de dose e a toxicidade será classificada usando o NCI CTCAE versão 4.0.
Até 42 dias
Área sob a curva de concentração temporal de Adavosertib
Prazo: até 24 horas
Mediana (min, max) da área sob a curva de concentração-tempo de adavosertib avaliada em 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a dose no dia 1 estratificada por nível de dose e parte do estudo.
até 24 horas

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de pacientes com resposta ao adavosertibe
Prazo: Até 4 anos
Número de participantes com resposta (CR/PR) por medidas bidimensionais máximas com RC: desaparecimento de todos os sinais anormais no tronco encefálico; PR: diminuição de pelo menos 50% na soma dos produtos dos dois diâmetros perpendiculares da lesão alvo.
Até 4 anos
Sobrevivência livre de progressão (PFS) de Adavosertib
Prazo: Até 4 anos
Tempo mediano (IC 95%) até progressão ou morte estratificado por nível de dose e parte do estudo. A PFS foi definida como o tempo desde a data de início do primeiro tratamento até a data da progressão da doença ou morte devido a qualquer causa que tenha ocorrido primeiro.
Até 4 anos
Sobrevivência geral (SG) de Adavosertib
Prazo: Até 4 anos
Tempo mediano (IC 95%) até progressão ou morte estratificado por nível de dose e parte do estudo.
Até 4 anos
Alteração no p-CDC2 do Adavosertib
Prazo: Linha de base até o dia 8
Alteração mediana (min, max) na expressão de p-CDC2 em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) antes e após a administração por nível de dose e parte do estudo.
Linha de base até o dia 8
Alteração na expressão de p-HH3 de Adavosertib
Prazo: Linha de base até o dia 8
Alteração mediana (min, max) na expressão de p-HH3 em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) antes e após a administração por nível de dose e parte do estudo
Linha de base até o dia 8
Mudança na expressão de ɤ(Gamma)-H2AX de Adavosertib
Prazo: Linha de base até o dia 8
Alteração relativa mediana (min, max) na expressão de gama-H2AX de adavosertib por nível de dose e parte do estudo.
Linha de base até o dia 8

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Parâmetros farmacocinéticos (PK) de adavosertibe
Prazo: Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas no dia 1; pré-dose, 1, 2, 4, 6 e 8 horas no dia 5; e pré-dose no dia 8
Uma análise descritiva dos parâmetros PK do adavosertib será realizada para definir a exposição sistêmica e outros parâmetros farmacocinéticos. Os parâmetros de PK serão resumidos com estatísticas de resumo simples, incluindo médias, medianas, intervalos e desvios padrão (se os números e a distribuição permitirem).
Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas no dia 1; pré-dose, 1, 2, 4, 6 e 8 horas no dia 5; e pré-dose no dia 8
Taxa de resposta (resposta parcial, resposta completa ou doença estável)
Prazo: Até 4 anos
A resposta à doença será relatada descritivamente.
Até 4 anos
Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Até 4 anos
A PFS será resumida usando o método Kaplan-Meier e incluindo intervalos de confiança de 95%.
Até 4 anos
Sobrevida global (OS)
Prazo: Até 4 anos
OS serão resumidos usando o método Kaplan-Meier e incluindo intervalos de confiança de 95%.
Até 4 anos
Alteração na expressão de p-CDC2, p-HH3 e gama-H2AX
Prazo: Linha de base até o dia 8
Serão avaliados por citometria de fluxo. Métodos de análise pareada serão usados.
Linha de base até o dia 8

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Sabine Mueller, COG Phase I Consortium

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

3 de setembro de 2013

Conclusão Primária (Real)

31 de dezembro de 2020

Conclusão do estudo (Real)

30 de setembro de 2022

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

12 de agosto de 2013

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

12 de agosto de 2013

Primeira postagem (Estimado)

14 de agosto de 2013

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

31 de janeiro de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

3 de janeiro de 2024

Última verificação

1 de janeiro de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • NCI-2013-01602 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA097452 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
  • COG-ADVL1217
  • ADVL1217 (Outro identificador: CTEP)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

Se inscrever