Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Адавосертиб и локальная лучевая терапия в лечении детей с недавно диагностированной диффузной внутренней глиомой моста

3 января 2024 г. обновлено: National Cancer Institute (NCI)

Исследование фазы 1 AZD1775 (MK-1775) одновременно с локальной лучевой терапией для лечения детей с недавно диагностированными диффузными внутренними глиомами моста

В этом испытании фазы I изучаются побочные эффекты и наилучшая доза адавосертиба при назначении вместе с местной лучевой терапией при лечении детей с недавно диагностированными диффузными внутренними глиомами моста. Адавосертиб может остановить рост опухолевых клеток, блокируя некоторые ферменты, необходимые для роста клеток. Лучевая терапия использует высокоэнергетические рентгеновские лучи, гамма-лучи, нейтроны, протоны или другие источники для уничтожения опухолевых клеток и уменьшения размера опухоли. Назначение адавосертиба в сочетании с местной лучевой терапией может быть эффективнее, чем только локальная лучевая терапия, при лечении диффузных внутренних глиом моста.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оценить максимально переносимую дозу (MTD) или рекомендуемую дозу фазы 2 и схему приема адавосертиба (ингибитора Wee1 AZD1775 [MK-1775]), вводимого одновременно с лучевой терапией у детей с недавно диагностированной диффузной внутренней глиомой моста (DIPG).

II. Определить и описать токсичность AZD1775 (MK-1775), назначаемого одновременно с лучевой терапией у детей с недавно диагностированным DIPG.

III. Охарактеризовать фармакокинетику AZD1775 (MK-1775) у детей с впервые диагностированным DIPG при одновременном применении с лучевой терапией.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Предварительно определить противоопухолевую активность AZD1775 (MK-1775) в рамках исследования фазы 1, включая частоту ответа, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость пациентов, получавших лечение.

II. Оценить биологическую активность AZD1775 (MK-1775) путем измерения экспрессии 2 цикла фосфорилированных клеточных делений G1 в S и G2 в M (p-CDC2) (циклинзависимая киназа 1 [CDK1]) и фосфорилированного гистона H3 ( p-HH3) в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) до и после введения AZD1775 (MK-1775) у детей с впервые диагностированным DIPG.

III. Оценить биологическую активность AZD1775 (MK-1775) путем измерения экспрессии семейства гистонов гамма-H2A, члена X (H2AX) в РВМС, маркера двухцепочечных разрывов (дцДНК) дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) до и после введения. AZD1775 (MK-1775) у детей с впервые диагностированным DIPG.

ПЛАН: Это исследование адавосертиба с повышением дозы.

Пациенты проходят лучевую терапию 5 дней в неделю в течение 6 недель (до 30 фракций). Пациенты также получают адавосертиб перорально (перорально) в дни 1-5 недель 1, 3 и 5; дни 1-5 недель 1, 3 и 5 И дни 1, 3 и 5 недель 2, 4 и 6; ИЛИ дни 1-5 недели 1-6 в зависимости от назначенного уровня дозы. Лечение продолжают при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

После завершения исследуемого лечения пациентов осматривают через 30 дней, каждые 2 месяца в течение 6 месяцев, а затем каждые 3 месяца.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

46

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Канада
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Канада, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Соединенные Штаты
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Соединенные Штаты, 35233
        • Children's Hospital of Alabama
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange, California, Соединенные Штаты, 92868
        • Children's Hospital of Orange County
      • San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94158
        • UCSF Medical Center-Mission Bay
      • San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94143
        • UCSF Medical Center-Parnassus
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta - Egleston
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
        • Lurie Children's Hospital-Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Соединенные Штаты, 46202
        • Riley Hospital for Children
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48109
        • C S Mott Children's Hospital
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты, 55455
        • University of Minnesota/Masonic Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10032
        • NYP/Columbia University Medical Center/Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Соединенные Штаты, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Соединенные Штаты, 38105
        • Saint Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53226
        • Children's Hospital of Wisconsin

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 8 месяцев до 17 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты с недавно диагностированными DIPG, определяемыми как опухоли с эпицентром моста и диффузным поражением моста, подходят без гистологического подтверждения.

    • Пациенты с опухолями ствола головного мозга, которые не соответствуют этим критериям или не считаются типичными внутренними глиомами моста, будут иметь право на участие только в том случае, если при биопсии опухоли будет доказано, что это анапластическая астроцитома, глиобластома, глиосаркома, диффузная срединная глиома с мутацией гистона H3 K27M, или анапластическая смешанная глиома; пациенты с пилоцитарной астроцитомой, фибриллярной астроцитомой, ганглиоглиомами или другими смешанными глиомами без анаплазии не подходят
    • Пациенты с диссеминированным заболеванием не подходят, и магнитно-резонансная томография (МРТ) позвоночника должна быть выполнена, если лечащий врач подозревает диссеминированное заболевание.
    • Регистрация должна быть произведена не позднее, чем через 28 дней после даты рентгенологического диагноза или операции, в зависимости от того, какая дата наступит позднее.
  • Пациенты должны иметь площадь поверхности тела >= 0,35 м^2 на момент включения в исследование.
  • Karnofsky >= 50% для пациентов > 16 лет и Lansky >= 50 для пациентов < 16 лет; пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
  • Пациенты не должны получать какую-либо предшествующую противораковую терапию, такую ​​как химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или трансплантация костного мозга для лечения DIPG; допускаются предварительный дексаметазон и/или хирургическое вмешательство
  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3
  • Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
  • Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 м^2 или

  • Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:

    • 0,8 мг/дл (от 3 до < 6 лет)
    • 1,0 мг/дл (от 6 до < 10 лет)
    • 1,2 мг/дл (от 10 до < 13 лет)
    • 1,5 мг/дл (мужчины) или 1,4 мг/дл (женщины) (от 13 до < 16 лет)
    • 1,7 мг/дл (мужчины) или 1,4 мг/дл (женщины) (>= 16 лет)
  • Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
  • Глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 3 x ULN = 135 единиц на литр (U/L); для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 Ед/л.
  • Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) аспартатаминотрансфераза [AST] = < 3 x ULN = 150 U/L; для целей данного исследования ВГН для SGOT составляет 50 ЕД/л.
  • Сывороточный альбумин >= 2 г/дл
  • Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают неферментативные противосудорожные препараты и хорошо контролируются.
  • Нарушения нервной системы (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v]5), возникшие в результате предшествующей терапии, должны быть =< степени 2, за исключением сухожильного рефлекса (глубокий сухожильный рефлекс [DTR]); любой уровень DTR подходит
  • Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс
  • Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие; согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами

Критерий исключения:

  • Беременные или кормящие женщины не могут быть включены в это исследование; у девочек в постменархальном периоде должны быть проведены тесты на беременность; отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 3 дней до зачисления
  • Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать следующие эффективные методы контрацепции: фертильные женщины детородного возраста, которые согласны использовать адекватные меры контрацепции за 2 недели до исследования и до 1 месяца после прекращения исследуемого лечения; пациенты мужского пола, желающие воздерживаться или использовать барьерную контрацепцию (т. презервативы) на время исследования и в течение 3 месяцев после прекращения лечения
  • Пациенты, получающие кортикостероиды, имеют право на участие в этом испытании.
  • Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не соответствуют критериям
  • Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
  • В настоящее время пациенты не должны получать фермент-индуцирующие противосудорожные препараты.
  • Пациентам следует избегать одновременного приема лекарственных средств, которые, как известно или подозреваются, удлиняют интервал QTc или вызывают пируэтную желудочковую тахикардию; если возможно, следует рассмотреть альтернативные агенты; пациенты, получающие препараты, удлиняющие интервал QTc, имеют право на участие, если препарат необходим и нет доступных альтернатив
  • Пациенты, которые в настоящее время получают препараты, являющиеся сильными или умеренными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4, чувствительными субстратами CYP3A4 и субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, не подходят; использование апрепитанта или фосапрепитанта в качестве противорвотных средств запрещено из-за ранних данных о взаимодействии с лекарственными средствами, демонстрирующих повышенное воздействие AZD1775; использование ингибиторов гидроксиметилглутария (HMG) кофермента-A (Co-A), таких как аторвастатин, запрещено.
  • Растительные препараты не допускаются на протяжении всего исследования; эти лекарственные травы включают, но не ограничиваются ими: зверобой, кава, эфедра (ма хунг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень; пациенты должны прекратить использование этих растительных препаратов за 7 дней до включения в исследование
  • Любая известная гиперчувствительность или противопоказания к компонентам исследуемого препарата AZD1775.
  • Пациенты не должны получать метформин как минимум за 5 дней до включения в исследование и в течение всего периода лечения.
  • Пациенты должны иметь возможность проглатывать капсулы; введение через назогастральный или гастростомический зонд (G) не допускается.
  • Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
  • Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
  • Пациенты с сердечными заболеваниями в настоящее время или в течение последних 6 месяцев (например, застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, значительные неконтролируемые аритмии) не подходят для этого исследования
  • Крупные хирургические вмешательства = < 28 дней от начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства (включая вентрикулоперитонеальное [ВП] шунтирование или стереотаксическую биопсию опухоли) = < 7 дней; не требуется период ожидания после установки катетера или другого центрального венозного доступа
  • Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечение (адавосертиб, лучевая терапия)
Пациенты проходят лучевую терапию 5 дней в неделю в течение 6 недель (до 30 фракций). Пациенты также получают перорально адавосертиб в дни 1-5 недель 1, 3 и 5; дни 1-5 недель 1, 3 и 5 И дни 1, 3 и 5 недель 2, 4 и 6; ИЛИ дни 1-5 недели 1-6 в зависимости от назначенного уровня дозы. Лечение продолжают при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Другой: Лабораторный анализ биомаркеров
Коррелятивные исследования
Другой: Фармакологическое исследование
Коррелятивные исследования
Радиация: Радиационная терапия
Пройти лучевую терапию
Другие имена:
  • Лучевая терапия рака
  • ЭНЕРГИЯ_TYPE
  • Облучать
  • Облученный
  • Облучение
  • Радиация
  • Лучевая терапия, БДУ
  • Радиотерапия
  • Лучевая терапия
  • РТ
  • Терапия, Радиация
  • Тип энергии
Лекарство: Адавосертиб
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • АЗД-1775
  • 1775 AZD
  • МК-1775
  • МК1775

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза (MTD) и/или рекомендуемая доза 2-й фазы адавосертиба
Временное ограничение: До 42 дней
MTD будет определяться как максимальная доза, при которой менее одной трети пациентов испытывают дозолимитирующую токсичность, классифицированную Национальным институтом рака (NCI) по общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0.
До 42 дней
Число дозолимитирующих токсичностей при применении адасертиба
Временное ограничение: До 42 дней
Число пациентов с дозолимитирующей токсичностью, стратифицированное по уровню дозы, и токсичность будет оценена с использованием NCI CTCAE версии 4.0.
До 42 дней
Площадь под кривой временной концентрации адавосертиба
Временное ограничение: до 24 часов
Медиана (мин, максимум) площади под кривой «концентрация-время» адавсертиба оценивалась через 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после приема дозы в первый день, стратифицированная по уровню дозы и части исследования.
до 24 часов

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Число пациентов с ответом на Адавосертиб
Временное ограничение: До 4 лет
Количество участников с ответом (CR/PR) по максимальным двумерным показателям с CR: исчезновение всех аномальных сигналов в стволе мозга; PR: уменьшение суммы произведений двух перпендикулярных диаметров целевого поражения не менее чем на 50%.
До 4 лет
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) Адавосертиба
Временное ограничение: До 4 лет
Медианное (95% ДИ) время до прогрессирования или смерти, стратифицированное по уровню дозы и части исследования. ВБП определялась как время от даты начала первого лечения до даты прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, которая когда-либо наступала раньше.
До 4 лет
Общая выживаемость (ОВ) Адавосертиба
Временное ограничение: До 4 лет
Медианное (95% ДИ) время до прогрессирования или смерти, стратифицированное по уровню дозы и части исследования.
До 4 лет
Изменение p-CDC2 адавосертиба
Временное ограничение: Исходный уровень до 8-го дня
Среднее (мин, максимальное) изменение экспрессии p-CDC2 в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) до и после введения в зависимости от уровня дозы и части исследования.
Исходный уровень до 8-го дня
Изменение экспрессии p-HH3 адавосертиба
Временное ограничение: Исходный уровень до 8-го дня
Среднее (мин, максимум) изменение экспрессии p-HH3 в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) до и после введения в зависимости от уровня дозы и части исследования
Исходный уровень до 8-го дня
Изменение экспрессии ɤ(Gamma)-H2AX адавосертиба
Временное ограничение: Исходный уровень до 8-го дня
Медианное (мин, максимальное) относительное изменение экспрессии гамма-H2AX адавосертиба в зависимости от уровня дозы и части исследования.
Исходный уровень до 8-го дня

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фармакокинетические (ФК) параметры адавосертиба
Временное ограничение: До дозы, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа в день 1; перед приемом, через 1, 2, 4, 6 и 8 часов на 5-й день; и предварительная доза на 8-й день
Будет проведен описательный анализ фармакокинетических параметров адавосертиба для определения системного воздействия и других фармакокинетических параметров. Параметры PK будут суммированы с помощью простой сводной статистики, включая средние значения, медианы, диапазоны и стандартные отклонения (если позволяют числа и распределение).
До дозы, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа в день 1; перед приемом, через 1, 2, 4, 6 и 8 часов на 5-й день; и предварительная доза на 8-й день
Частота ответа (частичный ответ, полный ответ или стабилизация заболевания)
Временное ограничение: До 4 лет
Реакция на заболевание будет представлена ​​описательно.
До 4 лет
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: До 4 лет
ВБП будет суммироваться с использованием метода Каплана-Мейера и включая 95% доверительные интервалы.
До 4 лет
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: До 4 лет
OS будет суммирована с использованием метода Каплана-Мейера и включая 95% доверительные интервалы.
До 4 лет
Изменение экспрессии p-CDC2, p-HH3 и гамма-H2AX
Временное ограничение: Исходный уровень до 8-го дня
Будет оцениваться с помощью проточной цитометрии. Будут использоваться парные методы анализа.
Исходный уровень до 8-го дня

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: Sabine Mueller, COG Phase I Consortium

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

3 сентября 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

31 декабря 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

30 сентября 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 августа 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 августа 2013 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

14 августа 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

31 января 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

3 января 2024 г.

Последняя проверка

1 января 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • NCI-2013-01602 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA097452 (Грант/контракт NIH США)
  • COG-ADVL1217
  • ADVL1217 (Другой идентификатор: CTEP)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться