Adavosertib och lokal strålbehandling vid behandling av barn med nyligen diagnostiserade diffusa inre pontinska gliom

Inklusionskriterier:

• Patienter med nyligen diagnostiserade DIPGs, definierade som tumörer med ett pontiniskt epicentrum och diffus involvering av pons, är berättigade utan histologisk bekräftelse

  • Patienter med hjärnstamtumörer som inte uppfyller dessa kriterier eller som inte anses vara typiska inneboende pontingliom kommer endast att vara berättigade om tumörerna är biopsierade och visat sig vara ett anaplastiskt astrocytom, glioblastom, gliosarkom, diffust mittlinjegliom med histon H3 K27M-mutation, eller anaplastiskt blandat gliom; patienter med pilocytiskt astrocytom, fibrillärt astrocytom, gangliogliom eller andra blandade gliom utan anaplasi är inte berättigade
  • Patienter med spridd sjukdom är inte berättigade, och magnetisk resonanstomografi (MRT) av ryggraden måste utföras om spridd sjukdom misstänks av den behandlande läkaren
  • Anmälan måste ske senast 28 dagar efter datumet för radiografisk diagnos eller operation, beroende på vilket som är det senare datumet
• Patienterna måste ha en kroppsyta >= 0,35 m^2 vid tidpunkten för studieregistreringen
• Karnofsky >= 50 % för patienter > 16 år och Lansky >= 50 för patienter =< 16 år; patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen
• Patienter får inte ha fått någon tidigare anti-cancerterapi såsom kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller benmärgstransplantation för behandling av DIPG; tidigare dexametason och/eller operation är tillåtna
• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner på minst 7 dagar före inskrivning)
• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller

• Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

  • 0,8 mg/dL (3 till < 6 år)
  • 1,0 mg/dL (6 till < 10 år)
  • 1,2 mg/dL (10 till <13 år)
  • 1,5 mg/dl (man) eller 1,4 mg/dl (kvinna) (13 till < 16 år)
  • 1,7 mg/dL (man) eller 1,4 mg/dl (kvinna) (>= 16 år)
• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) (alaninaminotransferas [ALT]) =< 3 x ULN = 135 enheter per liter (U/L); för denna studies syfte är ULN för SGPT 45 U/L
• Serumglutaminoxidoxaloättiksyratransaminas (SGOT) aspartataminotransferas [AST] =< 3 x ULN = 150 U/L; för denna studies syfte är ULN för SGOT 50 U/L
• Serumalbumin >= 2 g/dL
• Patienter med anfallsstörning kan inkluderas om de får icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel och välkontrollerade
• Störningar i nervsystemet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5) till följd av tidigare behandling måste vara =< grad 2 med undantag för senreflex (djup senreflex [DTR]); alla betyg av DTR är kvalificerade
• Korrigerat QT-intervall (QTc) =< 480 msek
• Alla patienter och/eller deras föräldrar eller lagligt auktoriserade representanter måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke; samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor får inte delta i denna studie; graviditetstest måste erhållas hos flickor som är postmenarkala; negativt serum- eller uringraviditetstest inom 3 dagar före inskrivningen
• Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod enligt följande: fertila kvinnor i fertil ålder som samtycker till att använda adekvata preventivmedel från 2 veckor före studien och fram till 1 månad efter avslutad studiebehandling; manliga patienter som är villiga att avstå eller använda barriärpreventivmedel (dvs. kondomer) under studiens varaktighet och i 3 månader efter avslutad behandling
• Patienter som får kortikosteroider är berättigade till denna prövning
• Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte berättigade
• Patienter som för närvarande får andra anticancermedel är inte berättigade
• Patienter får för närvarande inte få enzyminducerande antikonvulsiva medel
• Patienter bör undvika samtidig medicinering som är känd eller misstänkt för att förlänga QTc-intervallet eller orsaka Torsades De Pointes; om möjligt bör alternativa medel övervägas; patienter som får läkemedel som förlänger QTc är berättigade om läkemedlet är nödvändigt och inga alternativ finns tillgängliga
• Patienter som för närvarande får läkemedel som är starka eller måttliga hämmare och/eller inducerare av CYP3A4, känsliga CYP3A4-substrat och CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt intervall är inte kvalificerade; användning av aprepitant eller fosaprepitant som antiemetika är förbjuden på grund av tidiga läkemedelsinteraktionsdata som visar ökad exponering för AZD1775; användningen av hydroxymethylglutary (HMG) coenzym-A (Co-A)-hämmare som atorvastatin är förbjuden
• Örtpreparat är inte tillåtna under hela studien; dessa växtbaserade läkemedel inkluderar men är inte begränsade till: johannesört, kava, ephedra (ma hängd), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng; patienter bör sluta använda dessa växtbaserade läkemedel 7 dagar före studieregistreringen
• All känd överkänslighet eller kontraindikation mot komponenterna i studieläkemedlet AZD1775
• Patienter får inte få metformin under minst 5 dagar före inskrivning och under studiebehandlingens varaktighet
• Patienter måste kunna svälja kapslar; nasogastrisk eller gastrostomi (G) sond är inte tillåten
• Patienter som har en okontrollerad infektion är inte behöriga
• Patienter som tidigare har fått en solid organtransplantation är inte berättigade
• Patienter med hjärtsjukdomar pågående eller under de senaste 6 månaderna (t. kongestiv hjärtsvikt, akut hjärtinfarkt, betydande okontrollerade arytmier) är inte kvalificerade för denna studie
• Större kirurgiska ingrepp =< 28 dagar efter påbörjad studiebehandling, eller mindre kirurgiska ingrepp (inklusive placering av ventrikuloperitoneal [VP] shunt eller stereotaktisk biopsi av tumören) =< 7 dagar; ingen väntetid krävs efter port-a-cath eller annan central venös åtkomstplacering
• Patienter som enligt utredaren kanske inte kan uppfylla säkerhetsövervakningskraven i studien är inte berättigade