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Adavosertib y radioterapia local en el tratamiento de niños con gliomas pontinos intrínsecos difusos recién diagnosticados

3 de enero de 2024 actualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Un estudio de fase 1 de AZD1775 (MK-1775) concurrente con radioterapia local para el tratamiento de niños recién diagnosticados con gliomas pontinos intrínsecos difusos

Este ensayo de fase I estudia los efectos secundarios y la mejor dosis de adavosertib cuando se administra junto con radioterapia local en el tratamiento de niños con gliomas pontinos intrínsecos difusos recién diagnosticados. Adavosertib puede detener el crecimiento de células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. La radioterapia utiliza rayos X de alta energía, rayos gamma, neutrones, protones u otras fuentes para destruir las células tumorales y reducir los tumores. Administrar adavosertib con radioterapia local puede funcionar mejor que la radioterapia local sola para tratar los gliomas pontinos intrínsecos difusos.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Calcular la dosis máxima tolerada (DMT) o la dosis de fase 2 recomendada y el programa de adavosertib (inhibidor de Wee1 AZD1775 [MK-1775]) administrado simultáneamente con radioterapia en niños con glioma pontino intrínseco difuso (GPID) recién diagnosticado.

II. Definir y describir las toxicidades de AZD1775 (MK-1775) administrado simultáneamente con radioterapia en niños con DIPG recién diagnosticado.

tercero Caracterizar la farmacocinética de AZD1775 (MK-1775) en niños con DIPG recién diagnosticado cuando se administra simultáneamente con radioterapia.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Para definir preliminarmente la actividad antitumoral de AZD1775 (MK-1775) dentro de los límites de un estudio de fase 1, incluida la tasa de respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general de los pacientes tratados.

II. Evaluar la actividad biológica de AZD1775 (MK-1775) midiendo la expresión del ciclo de división celular fosforilada 2 G1 a S y G2 a M (p-CDC2) (quinasa dependiente de ciclina 1 [CDK1]) e histona fosforilada H3 ( p-HH3) en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) antes y después de la administración de AZD1775 (MK-1775) en niños con DIPG recién diagnosticado.

tercero Evaluar la actividad biológica de AZD1775 (MK-1775) midiendo la expresión de la familia de histonas gamma-H2A, miembro X (H2AX) en PBMC, un marcador de roturas de doble cadena (dsDNA) del ácido desoxirribonucleico (ADN), antes y después de la administración de AZD1775 (MK-1775) en niños con DIPG recién diagnosticado.

ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de adavosertib.

Los pacientes se someten a radioterapia 5 días a la semana durante 6 semanas (hasta 30 fracciones). Los pacientes también reciben adavosertib por vía oral (PO) en los días 1 a 5 de las semanas 1, 3 y 5; los días 1 a 5 de las semanas 1, 3 y 5 Y los días 1, 3 y 5 de las semanas 2, 4 y 6; O los días 1 a 5 de las semanas 1 a 6 según la asignación del nivel de dosis. El tratamiento continúa en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 30 días, cada 2 meses durante 6 meses y luego cada 3 meses a partir de entonces.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

46

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35233
        • Children's Hospital of Alabama
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868
        • Children's Hospital of Orange County
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94158
        • UCSF Medical Center-Mission Bay
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
        • UCSF Medical Center-Parnassus
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta - Egleston
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Lurie Children's Hospital-Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
        • Riley Hospital for Children
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
        • C S Mott Children's Hospital
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
        • University of Minnesota/Masonic Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • NYP/Columbia University Medical Center/Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
        • Saint Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Children's Hospital of Wisconsin

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

8 meses a 17 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Los pacientes con DIPG recién diagnosticados, definidos como tumores con epicentro pontino y compromiso difuso de la protuberancia, son elegibles sin confirmación histológica

    • Los pacientes con tumores del tronco encefálico que no cumplen con estos criterios o que no se consideran gliomas pontinos intrínsecos típicos solo serán elegibles si los tumores se someten a una biopsia y se demuestra que son un astrocitoma anaplásico, glioblastoma, gliosarcoma, glioma difuso de línea media con mutación de histona H3 K27M, o glioma mixto anaplásico; los pacientes con astrocitoma pilocítico, astrocitoma fibrilar, gangliogliomas u otros gliomas mixtos sin anaplasia no son elegibles
    • Los pacientes con enfermedad diseminada no son elegibles, y se debe realizar una resonancia magnética nuclear (RMN) de la columna vertebral si el médico tratante sospecha una enfermedad diseminada.
    • La inscripción debe ser a más tardar 28 días después de la fecha del diagnóstico radiográfico o de la cirugía, cualquiera que sea la fecha posterior
  • Los pacientes deben tener un área de superficie corporal >= 0,35 m^2 en el momento de la inscripción en el estudio
  • Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años; Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
  • Los pacientes no deben haber recibido ninguna terapia anticancerígena previa, como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o trasplante de médula ósea para el tratamiento de DIPG; se permite dexametasona previa y/o cirugía
  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3
  • Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
  • Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o

  • Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

    • 0,8 mg/dL (3 a < 6 años de edad)
    • 1,0 mg/dL (6 a < 10 años de edad)
    • 1,2 mg/dL (10 a < 13 años)
    • 1,5 mg/dl (hombres) o 1,4 mg/dl (mujeres) (13 a < 16 años de edad)
    • 1,7 mg/dl (hombre) o 1,4 mg/dl (mujer) (>= 16 años de edad)
  • Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
  • Transaminasa de glutamato piruvato en suero (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 3 x LSN = 135 unidades por litro (U/L); para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
  • Aspartato aminotransferasa [AST] transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) =< 3 x ULN = 150 U/L; para los fines de este estudio, el ULN para SGOT es 50 U/L
  • Albúmina sérica >= 2 g/dL
  • Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y están bien controlados.
  • Los trastornos del sistema nervioso (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión [v] 5) resultantes de una terapia previa deben ser =< grado 2 con la excepción del reflejo tendinoso (reflejo tendinoso profundo [DTR]); cualquier grado de DTR es elegible
  • Intervalo QT corregido (QTc) =< 480 ms
  • Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito; el asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales

Criterio de exclusión:

  • Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no pueden participar en este estudio; se deben obtener pruebas de embarazo en niñas posmenárquicas; prueba de embarazo negativa en suero u orina dentro de los 3 días anteriores a la inscripción
  • Los hombres o mujeres en edad fértil no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz de la siguiente manera: mujeres fértiles en edad fértil que acepten usar medidas anticonceptivas adecuadas desde 2 semanas antes del estudio y hasta 1 mes después de la interrupción del tratamiento del estudio; Pacientes masculinos que deseen abstenerse o utilizar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, condones) durante la duración del estudio y durante 3 meses después de que termine el tratamiento
  • Los pacientes que reciben corticosteroides son elegibles para este ensayo
  • Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
  • Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles
  • Los pacientes no deben estar recibiendo actualmente anticonvulsivos inductores de enzimas.
  • Los pacientes deben evitar la medicación concomitante conocida o sospechosa de prolongar el intervalo QTc o causar Torsades De Pointes; si es posible, se deben considerar agentes alternativos; los pacientes que están recibiendo medicamentos que prolongan el QTc son elegibles si el medicamento es necesario y no hay alternativas disponibles
  • Los pacientes que actualmente reciben medicamentos que son inhibidores y/o inductores fuertes o moderados de CYP3A4, sustratos de CYP3A4 sensibles y sustratos de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho no son elegibles; el uso de aprepitant o fosaprepitant como antiemético está prohibido debido a los primeros datos de interacción farmacológica que demuestran una mayor exposición a AZD1775; está prohibido el uso de inhibidores de la hidroximetilglutaria (HMG) coenzima A (Co-A) como la atorvastatina
  • Las preparaciones a base de hierbas no están permitidas durante todo el estudio; estos medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng; los pacientes deben dejar de usar estos medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la inscripción en el estudio
  • Cualquier hipersensibilidad conocida o contraindicación a los componentes del fármaco del estudio AZD1775
  • Los pacientes no deben recibir metformina durante al menos 5 días antes de la inscripción y durante la duración del tratamiento del estudio.
  • Los pacientes deben poder tragar las cápsulas; No se permite la administración por sonda nasogástrica o de gastrostomía (G)
  • Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
  • Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
  • Pacientes con enfermedades cardíacas en curso o en los últimos 6 meses (p. insuficiencia cardíaca congestiva, infarto agudo de miocardio, arritmias significativas no controladas) no son elegibles para este ensayo
  • Procedimientos quirúrgicos mayores = < 28 días desde el inicio del tratamiento del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores (incluida la colocación de una derivación ventriculoperitoneal [VP] o la biopsia estereotáctica del tumor) = < 7 días; no se requiere un período de espera después de la colocación de un catéter venoso central u otro acceso venoso central
  • No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tratamiento (adavosertib, radioterapia)
Los pacientes se someten a radioterapia 5 días a la semana durante 6 semanas (hasta 30 fracciones). Los pacientes también reciben adavosertib PO los días 1 a 5 de las semanas 1, 3 y 5; los días 1 a 5 de las semanas 1, 3 y 5 Y los días 1, 3 y 5 de las semanas 2, 4 y 6; O los días 1 a 5 de las semanas 1 a 6 según la asignación del nivel de dosis. El tratamiento continúa en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Otro: Análisis de biomarcadores de laboratorio
Estudios correlativos
Otro: Estudio farmacológico
Estudios correlativos
Radiación: Radioterapia
Someterse a radioterapia
Otros nombres:
  • Radioterapia del cáncer
  • TIPO_ENERGÍA
  • Irradiar
  • Irradiado
  • Irradiación
  • Radiación
  • Radioterapia, SAI
  • Radioterapéutica
  • Radioterapia
  • RT
  • Terapia, Radiación
  • Tipo de energía
Droga: Adavosertib
Orden de compra dada
Otros nombres:
  • AZD-1775
  • AZD1775
  • MK-1775
  • MK1775

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Dosis máxima tolerada (MTD) y/o dosis recomendada de fase 2 de Adavosertib
Periodo de tiempo: Hasta 42 días
La MTD se definirá como la dosis máxima a la que menos de un tercio de los pacientes experimentan una toxicidad limitante de la dosis clasificada según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.0.
Hasta 42 días
Número de dosis que limitan la toxicidad con adavosertib
Periodo de tiempo: Hasta 42 días
El número de pacientes con toxicidad limitante de la dosis estratificados por nivel de dosis y la toxicidad se clasificarán utilizando el NCI CTCAE versión 4.0.
Hasta 42 días
Área bajo la curva de concentración temporal de adavosertib
Periodo de tiempo: hasta 24 horas
Mediana (mín, máx) del área bajo la curva de concentración-tiempo de adavosertib evaluada 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis el día 1 estratificada por nivel de dosis y parte del estudio.
hasta 24 horas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de pacientes que respondieron a adavosertib
Periodo de tiempo: Hasta 4 años
Número de participantes con respuesta (CR/PR) según medidas bidimensionales máximas con CR: desaparición de todas las señales anormales dentro del tronco del encéfalo; PR: disminución de al menos el 50% en la suma de los productos de los dos diámetros perpendiculares de la lesión diana.
Hasta 4 años
Supervivencia libre de progresión (SSP) de adavosertib
Periodo de tiempo: Hasta 4 años
Mediana (IC del 95%) del tiempo transcurrido hasta la progresión o la muerte estratificado por nivel de dosis y parte del estudio. La SSP se definió como el tiempo desde la fecha de inicio del primer tratamiento hasta la fecha de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa que haya ocurrido primero.
Hasta 4 años
Supervivencia general (SG) de adavosertib
Periodo de tiempo: Hasta 4 años
Mediana (IC del 95%) del tiempo transcurrido hasta la progresión o la muerte estratificado por nivel de dosis y parte del estudio.
Hasta 4 años
Cambio en p-CDC2 de Adavosertib
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 8
Cambio medio (mínimo, máximo) en la expresión de p-CDC2 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) antes y después de la administración por nivel de dosis y parte del estudio.
Línea de base hasta el día 8
Cambio en la expresión de p-HH3 de Adavosertib
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 8
Cambio medio (mínimo, máximo) en la expresión de p-HH3 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) antes y después de la administración por nivel de dosis y parte del estudio
Línea de base hasta el día 8
Cambio en la expresión de ɤ (Gamma) -H2AX de Adavosertib
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 8
Cambio relativo mediano (mínimo, máximo) en la expresión de gamma-H2AX de adavosertib por nivel de dosis y parte del estudio.
Línea de base hasta el día 8

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Parámetros farmacocinéticos (PK) de adavosertib
Periodo de tiempo: Predosis, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas del día 1; predosis, 1, 2, 4, 6 y 8 horas el día 5; y pre-dosis el día 8
Se realizará un análisis descriptivo de los parámetros farmacocinéticos de adavosertib para definir la exposición sistémica y otros parámetros farmacocinéticos. Los parámetros PK se resumirán con estadísticas resumidas simples, que incluyen medias, medianas, rangos y desviaciones estándar (si los números y la distribución lo permiten).
Predosis, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas del día 1; predosis, 1, 2, 4, 6 y 8 horas el día 5; y pre-dosis el día 8
Tasa de respuesta (respuesta parcial, respuesta completa o enfermedad estable)
Periodo de tiempo: Hasta 4 años
La respuesta a la enfermedad se informará de forma descriptiva.
Hasta 4 años
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Hasta 4 años
La SLP se resumirá mediante el método de Kaplan-Meier e incluirá intervalos de confianza del 95 %.
Hasta 4 años
Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Hasta 4 años
La OS se resumirá utilizando el método de Kaplan-Meier e incluyendo intervalos de confianza del 95 %.
Hasta 4 años
Cambio en la expresión de p-CDC2, p-HH3 y gamma-H2AX
Periodo de tiempo: Línea de base al día 8
Se evaluará mediante citometría de flujo. Se utilizarán métodos de análisis pareados.
Línea de base al día 8

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Sabine Mueller, COG Phase I Consortium

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

3 de septiembre de 2013

Finalización primaria (Actual)

31 de diciembre de 2020

Finalización del estudio (Actual)

30 de septiembre de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

12 de agosto de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de agosto de 2013

Publicado por primera vez (Estimado)

14 de agosto de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

31 de enero de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de enero de 2024

Última verificación

1 de enero de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • NCI-2013-01602 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA097452 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • COG-ADVL1217
  • ADVL1217 (Otro identificador: CTEP)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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