换用或加用聚乙二醇干扰素对长期口服抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者的疗效 (SWAP)

1. 假设和目标 PEG-IFN 作为免疫调节剂可以增强长期核苷（酸）类似物治疗患者的抗病毒疗效，并改善疗效、HBeAg 消失和 qHBsAg 降低的早期指标。 如果有的话，这项研究还将测试与转换 PEG-IFN 相比，附加药物是否更优越。
2. 研究设计 这是一项随机、开放标签、主动对照研究，旨在评估核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎受试者中 HBeAg 丢失或 qHBsAg 减少 >1 log 的安全性和有效性，这些受试者将接受附加治疗PEG (A)，改用 PEG (B) 或继续使用核苷（酸）类似物 (C) 48 周。 随机分配到 B 组的患者在从现有 NA 转向 PEG 单一疗法时将有一个月的重叠期。 这是为了防止切换期间病毒反弹。 患者将以 2:2:1 的比例随机分配到 3 个治疗组 A、B 和 C 中的一个。A 组和 B 组是实验组。 C 臂是控制臂。
3. 研究人群 大约 255 名受试者将被纳入本研究。

3.1 纳入标准

要进入本研究，必须满足以下纳入标准：

• 年龄 21-70岁（含）
• 患有慢性乙型肝炎的男性或女性受试者（即 HBsAg 或 HBV DNA 阳性至少 6 个月。
• 服用任何 NA（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦或替诺福韦）≥ 1 年
• 筛查时未检测到 HBV DNA
• 患者已同意不服用任何其他研究药物或全身性抗病毒、细胞毒性、皮质类固醇、免疫调节剂或中药，除非有临床指征。
• 患者能够在研究开始前给予书面同意并遵守研究要求。
• 育龄妇女必须在开始治疗后 14 天内进行尿液 (ß-HCG) 妊娠试验阴性

3.2 排除标准

为进入本研究，不得满足以下排除标准：

• 服用替比夫定的患者。
• 失代偿性肝病的证据定义为直接（结合）胆红素 >1.2xULN，凝血酶原时间 (PT) >1.5x 正常上限 (ULN)，血清白蛋白 <35 g/L，或既往有临床肝失代偿史（例如 腹水、脑病、静脉曲张出血）。
• 肝细胞癌的证据。
• HIV抗体或HCV抗体或HDV抗体阳性的活动性合并感染。
• 病毒耐药性的存在定义为病毒学突破（HBV DNA 从最低点增加 > 1 个对数）和筛选时存在病毒耐药性突变
• 男性绝对中性粒细胞计数 <1.5 X 109/L 或血小板 <90 x 109/L 或血红蛋白 <13 g/dL 或女性 <12g/dL
• 肌酐 >1.5 倍正常值上限或肌酐清除率 <60mL/min（由中心实验室进行）
• 不受控制的甲状腺疾病定义为促甲状腺激素 (TSH) >1.2xULN 或 0.8xLLN 或甲状腺功能障碍。
• 进入试验前 6 个月内的任何干扰素、免疫调节剂、全身性细胞毒剂或全身性皮质类固醇。
• 根据 DSM-IV，药物和酒精滥用诊断标准（附录 1）定义的活性物质滥用，研究者认为这会使候选人不适合参与本研究。
• 研究者认为可能会干扰治疗的临床相关精神疾病、癫痫发作、中枢神经系统功能障碍、严重的预先存在的心脏、肾脏、血液病或内科疾病的病史。
• 自身免疫性疾病史。
• 眼科疾病，例如视网膜病变、棉絮斑、视神经疾病、视网膜出血或任何其他具有临床意义的异常。
• 慢性肺病（例如，慢性阻塞性肺病、间质性肺病、肺纤维化、结节病）。
• 进入试验后 5 年内患有恶性疾病。
• 怀孕但未采取适当节育措施或正在哺乳的妇女

4.1 研究治疗

产品、剂量和给药方式：

聚乙二醇干扰素 α-2b (PEG)，1.5 μg/kg，将在指定的时间段内每周通过皮下注射给药（参见研究设计，A 组和 B 组）。 Pegintron®（默沙东制药）。 剂量将根据 MSD Pharmaceuticals 提供的 Pegintron 产品手册中规定的推荐剂量方案确定。

参考疗法、剂量和给药方式：

患者将接受现有的核苷类似物治疗，包括每天 100 毫克拉米夫定、每天 10 毫克阿德福韦、每天 0.5 毫克或 1.0 毫克恩替卡韦或每天 300 毫克替诺福韦（或其组合），所有这些都作为口服药物服用。 研究方案不会提供这些。

4.2 将受试者分配给治疗的方法 随机化将通过计算机生成的随机代码（由新加坡临床研究所执行）和隐蔽的分配顺序进行。 治疗组之间的随机化将根据 HBeAg 状态、核苷 (t) 类似物的类型和纤维扫描评分（<8.8 或 ≥8.8）进行分层，以确保在 3 个治疗组之间的平均分配。

4.3 盲法/非盲法 治疗不设盲法，研究将作为干扰素临床试验的标准开放标签研究进行。

5. 研究评估和程序 5.1 时间和事件时间表 5.1.1。 筛选访问（天数 - 45 至 1） 5.1.2。 基线评估（第 1 天） 5.1.3。 治疗评估（第 2 天至第 48 周） 5.1.4。 无聚乙二醇干扰素随访 (FU) 访问：FU-第 1 至 24 周

5.2 临床实验室检查 血液学：全血细胞计数（FBC）、凝血酶原时间和国际标准化比率（PT INR） 化学：肌酐、白蛋白、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、总胆红素、肌酸磷酸激酶、甲胎蛋白、 PEG-IFN 患者的促甲状腺激素和游离 T4） 尿液分析：蛋白质、血液、葡萄糖 病毒血清学：HBeAg、抗-HBe、HBsAg、qHBsAg 和抗-HBs

6.0 疗效评估 HBeAg 定性 Anti-HBe 定性 HBsAg 定性 HBsAg 定量 HBV DNA（实时 PCR）