Wirksamkeit des Wechsels oder der Zugabe von pegyliertem Interferon bei Patienten mit chronischer Hepatitis B unter oraler antiviraler Langzeittherapie (SWAP)

1. HYPOTHESE UND ZIELE PEG-IFN als immunmodulatorisches Mittel könnte die antivirale Wirksamkeit von Patienten unter Langzeittherapie mit Nukleosidanalogen verstärken und Frühindikatoren für Wirksamkeit, HBeAg-Verlust und Verringerung von qHBsAg verbessern. In dieser Studie wird auch getestet, ob das Add-on im Vergleich zum Switch-PEG-IFN überlegen ist, wenn überhaupt.
2. STUDIENDESIGN Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des HBeAg-Verlusts oder der Reduzierung von qHBsAg > 1 log bei mit Nukleotidanalogon behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis B, die zusätzlich behandelt werden PEG (A), Wechsel zu PEG (B) oder Fortführung des Nukleotidanalogons (C) für 48 Wochen. Bei Patienten, die randomisiert Arm B zugeteilt werden, kommt es zu einer einmonatigen Überlappungsperiode, wenn von der bestehenden NA- auf die PEG-Monotherapie umgestellt wird. Dadurch soll verhindert werden, dass sich das Virus während des Wechsels erneut ausbreitet. Die Patienten werden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert einem der drei Behandlungsarme A, B und C zugeteilt. Arme A und B sind experimentelle Arme. Arm C ist der Steuerarm.
3. STUDIENBEVÖLKERUNG Ungefähr 255 Probanden werden in diese Studie aufgenommen.

3.1 Einschlusskriterien

Für die Aufnahme in diese Studie müssen folgende Einschlusskriterien erfüllt sein:

• Alter 21 – 70 Jahre (einschließlich)
• Männliche oder weibliche Probanden mit chronischer Hepatitis B (d. h. Vorhandensein positiver HBsAg- oder HBV-DNA seit mindestens 6 Monaten).
• Auf irgendeiner NA (Lamivudin, Adefovir, Entecavir oder Tenofovir) für ≥ 1 Jahr
• HBV-DNA wurde beim Screening nicht nachgewiesen
• Der Patient hat zugestimmt, keine anderen Prüfpräparate oder systemischen antiviralen, zytotoxischen, Kortikosteroide, immunmodulatorischen Mittel oder traditionellen chinesischen Heilmittel einzunehmen, sofern dies nicht klinisch angezeigt ist.
• Der Patient ist in der Lage, vor Studienbeginn eine schriftliche Einwilligung zu erteilen und die Studienanforderungen einzuhalten.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest im Urin (ß-HCG) vorliegen

3.2 Ausschlusskriterien

Für die Teilnahme an dieser Studie dürfen folgende Ausschlusskriterien nicht erfüllt sein:

• Patient, der Telbivudin einnimmt.
• Hinweise auf eine dekompensierte Lebererkrankung, definiert als direktes (konjugiertes) Bilirubin > 1,2xULN, Prothrombinzeit (PT) >1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Serumalbumin <35 g/L oder Vorgeschichte einer klinischen Leberdekompensation (z. B. Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutung).
• Hinweise auf ein hepatozelluläres Karzinom.
• Aktive Koinfektion mit HIV-Antikörper- oder HCV-Antikörper- oder HDV-Antikörper-Positivität.
• Vorliegen einer Virusresistenz, definiert als virologischer Durchbruch (>1 Log-Anstieg der HBV-DNA vom Nadir aus) und Vorliegen von Virusresistenzmutationen zum Zeitpunkt des Screenings
• Absolute Neutrophilenzahl <1,5 x 109/L oder Blutplättchen <90 x 109/L oder Hämoglobin <13 g/dl für Männer oder <12 g/dl für Frauen
• Kreatinin >1,5-fache Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance <60 ml/min (durchgeführt vom Zentrallabor)
• Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung, definiert als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) >1,2xULN oder 0,8xLLN oder Schilddrüsenfunktionsstörung.
• Jegliches Interferon, Immunmodulatoren, systemische Zytostatika oder systemische Kortikosteroide innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
• Wirkstoffmissbrauch gemäß DSM-IV, Diagnosekriterien für Drogen- und Alkoholmissbrauch (Anhang 1), der nach Ansicht des Prüfers den Kandidaten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würde.
• Vorgeschichte klinisch relevanter psychiatrischer Erkrankungen, Krampfanfälle, Funktionsstörungen des Zentralnervensystems, schwere vorbestehende Herz-, Nieren-, hämatologische Erkrankungen oder medizinische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Therapie beeinträchtigen könnten.
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen.
• Augenerkrankungen wie Retinopathie, Watteflecken, Sehnervstörung, Netzhautblutung oder andere klinisch bedeutsame Anomalien.
• Chronische Lungenerkrankungen (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose, Sarkoidose).
• Bösartige Erkrankung innerhalb von 5 Jahren nach Studieneintritt.
• Frauen, die schwanger sind und keine angemessenen Verhütungsmaßnahmen anwenden oder stillen

4.1 Studienbehandlung

Produkt, Dosis und Art der Verabreichung:

Peginterferon α-2b (PEG), 1,5 μg/kg, wird wöchentlich durch subkutane Injektion für den angegebenen Zeitraum verabreicht (siehe Studiendesign, Arme A und B). Pegintron® (MSD Pharmaceuticals). Die Dosierung wird auf der Grundlage des empfohlenen Dosierungsschemas bestimmt, das in der Pegintron-Produktbroschüre von MSD Pharmaceuticals angegeben ist.

Referenztherapie, Dosis und Verabreichungsart:

Die Patienten erhalten ihre bestehende Nukleosid(t)e-Analogon-Therapie, bestehend aus 100 mg Lamivudin täglich, 10 mg Adefovir täglich, 0,5 mg oder 1,0 mg Entecavir täglich oder 300 mg Tenofovir täglich (oder Kombinationen davon), jeweils als orale Medikamente. Diese werden im Studienprotokoll nicht vorgesehen.

4.2 Methode zur Zuweisung von Probanden zu einer Behandlung Die Randomisierung erfolgt durch computergenerierte Zufallscodes (durchgeführt vom Singapore Clinical Research Institute) mit einer maskierten Zuordnungssequenz. Die Randomisierung zwischen den Behandlungsarmen wird nach HBeAg-Status, Art des Nukleosid(t)-Analogons und Fibroscan-Score (<8,8 oder ≥8,8) stratifiziert, um eine gleichmäßige Verteilung auf die drei Behandlungsgruppen sicherzustellen.

4.3 Verblindung/Entblindung Es wird keine Verblindung der Therapie geben und die Studie wird als offene Studie durchgeführt, wie es bei klinischen Interferon-Studien üblich ist.

5. STUDIENBEWERTUNG UND -VERFAHREN 5.1 Zeit- und Veranstaltungsplan 5.1.1. Screening-Besuch (Tage – 45 bis 1) 5.1.2. Basisbewertungen (Tag 1) 5.1.3. Behandlungsbeurteilungen (Tag 2 bis Woche 48) 5.1.4. Pegyliertes Interferon-freies Follow-up (FU) Besuche: FU-Woche 1 bis 24

5.2 Klinische Labortests Hämatologie: Vollblutbild (FBC), Prothrombinzeit und International Normalised Ratio (PT INR) Chemie: Kreatinin, Albumin, alkalische Phosphatase, Aspartattransaminase, Alanintransaminase, Laktatdehydrogenase, Gesamtbilirubin, Kreatinphosphokinase, Alphafetoprotein, ( Schilddrüsenstimulierendes Hormon und freies T4 für Patienten unter PEG-IFN) Urinanalyse: Protein, Blut, Glukose Virusserologie: HBeAg, Anti-HBe, HBsAg, qHBsAg und Anti-HBs

6.0 Wirksamkeitsbewertungen HBeAg qualitativ Anti-HBe qualitativ HBsAg qualitativ HBsAg quantitativ HBV-DNA (Echtzeit-PCR)