Eficácia da troca ou adição de interferon peguilado em pacientes com hepatite B crônica em terapia antiviral oral de longo prazo (SWAP)

1. HIPÓTESE E OBJETIVOS O PEG-IFN como agente imunomodulador pode potencializar a eficácia antiviral de pacientes em terapia prolongada com análogos de nucleos(t)ídeos e melhorar os indicadores iniciais de eficácia, perda de HBeAg e redução de qHBsAg. Este estudo também testará se o complemento em comparação com o switch PEG-IFN é superior, se for o caso.
2. DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo randomizado, aberto, controlado por ativo para avaliar a segurança e a eficácia da perda de HBeAg ou redução em qHBsAg >1 log em indivíduos com hepatite B crônica tratados com análogos de nucleos(t)ídeos que serão tratados com adição PEG (A), mude para PEG (B) ou continue o análogo de nucleos(t)ídeo (C) por 48 semanas. Os pacientes randomizados para o Braço B terão um período de sobreposição de um mês ao mudar da monoterapia de NA para PEG existente. Isso é para evitar o rebote viral durante a troca. Os pacientes serão randomizados em uma proporção de 2:2:1 para um dos 3 braços de tratamento A, B e C. Os braços A e B são braços experimentais. O braço C é o braço de controle.
3. POPULAÇÃO DO ESTUDO Aproximadamente 255 indivíduos serão incluídos neste estudo.

3.1 Critérios de Inclusão

Para entrar neste estudo, os seguintes critérios de inclusão devem ser atendidos:

• Idade 21 - 70 anos (inclusive)
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com hepatite B crônica (ou seja, presença de HBsAg ou HBV DNA positivo por pelo menos 6 meses.
• Em qualquer NA (lamivudina, adefovir, entecavir ou tenofovir) por ≥ 1 ano
• DNA do VHB não detectado na triagem
• O paciente concordou em não tomar nenhum outro medicamento experimental ou antiviral sistêmico, citotóxico, corticosteroide, agentes imunomoduladores ou remédios tradicionais chineses, a menos que clinicamente indicado.
• O paciente é capaz de dar consentimento por escrito antes do início do estudo e cumprir os requisitos do estudo.
• As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez de urina (ß-HCG) negativo feito até 14 dias após o início da terapia

3.2 Critérios de Exclusão

Para entrar neste estudo, os seguintes critérios de exclusão não devem ser atendidos:

• Paciente que está em telbivudina.
• Evidência de doença hepática descompensada definida como bilirrubina direta (conjugada) >1,2xULN, tempo de protrombina (PT) >1,5x limite superior do normal (LSN), albumina sérica <35 g/L ou história prévia de descompensação hepática clínica (p. ascite, encefalopatia, hemorragia varicosa).
• Evidência de carcinoma hepatocelular.
• Co-infecção ativa com anticorpo de HIV ou anticorpo de HCV ou positividade de anticorpo de HDV.
• Presença de resistência viral definida como avanço virológico (aumento >1 log no DNA do VHB a partir do nadir) e presença de mutações de resistência viral no momento da triagem
• Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 X 109/L ou plaquetas <90 x 109/L ou hemoglobina <13 g/dL para homens ou <12g/dL para mulheres
• Creatinina >1,5 vezes o limite superior normal ou depuração de creatinina <60mL/min (realizado pelo laboratório central)
• Doença tireoidiana não controlada definida como hormônio estimulante da tireoide (TSH) >1,2xULN ou 0,8xLLN ou disfunção tireoidiana.
• Qualquer interferon, imunomoduladores, agentes citotóxicos sistêmicos ou corticosteróides sistêmicos dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
• Abuso de substâncias ativas conforme definido pelo DSM-IV, Critérios Diagnósticos para Abuso de Drogas e Álcool (apêndice 1), que na opinião do investigador tornaria o candidato inadequado para a participação neste estudo.
• Histórico de doença psiquiátrica clinicamente relevante, convulsões, disfunção do sistema nervoso central, doença cardíaca, renal, hematológica grave pré-existente ou doença médica que, na opinião do investigador, possa interferir na terapia.
• Histórico de doenças autoimunes.
• Distúrbios oftalmológicos, como retinopatia, manchas algodonosas, distúrbio do nervo óptico, hemorragia retiniana ou qualquer outra anormalidade clinicamente significativa.
• Doenças pulmonares crônicas (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar, sarcoidose).
• Doença maligna dentro de 5 anos da entrada no estudo.
• Mulheres grávidas e que não praticam medidas anticoncepcionais adequadas ou que estejam amamentando

4.1 Tratamento do Estudo

Produto, Dose e Modo de Administração:

Peginterferon α-2b (PEG), 1,5 μg/kg, será administrado semanalmente por injeção subcutânea durante o período de tempo especificado (consulte Desenho do estudo, Grupos A e B). Pegintron® (MSD Pharmaceuticals). A dosagem será determinada com base no regime de dosagem recomendado indicado no folheto do produto Pegintron fornecido pela MSD Pharmaceuticals.

Terapia de Referência, Dose e Modo de Administração:

Os pacientes estarão em sua terapia existente de análogos de nucleosídeo(t)e, incluindo lamivudina 100 mg diariamente, adefovir 10 mg diariamente, entecavir 0,5 mg ou 1,0 mg diariamente ou tenofovir 300 mg diariamente, (ou combinações dos mesmos), todos tomados como medicação oral. Estes não serão fornecidos pelo protocolo do estudo.

4.2 Método de atribuição de indivíduos a um tratamento A randomização será realizada por códigos aleatórios gerados por computador (executados pelo Singapore Clinical Research Institute) com uma sequência de alocação mascarada. A randomização nos braços de tratamento será estratificada por status de HBeAg, tipo de análogo de nucleosídeo(t) e pontuação de fibroscan (<8,8 ou ≥8,8) para garantir distribuição igual nos 3 grupos de tratamento.

4.3 Cegueira/Revelação Não haverá ocultação da terapia e o estudo será conduzido como um estudo aberto, como é padrão para ensaios clínicos de interferon.

5. AVALIAÇÕES E PROCEDIMENTOS DO ESTUDO 5.1 Horário e Cronograma do evento 5.1.1. Visita de Triagem (Dias - 45 a 1) 5.1.2. Avaliações de base (dia 1) 5.1.3. Avaliações de tratamento (do dia 2 à semana 48) 5.1.4. Visitas de acompanhamento (FU) sem interferon peguilado: FU-Semana 1 a 24

5.2 Exames laboratoriais clínicos Hematologia: Hemograma completo (FBC), tempo de protrombina e razão normalizada internacional (PT INR) Química: creatinina, albumina, fosfatase alcalina, aspartato transaminase, alanina transaminase, lactato desidrogenase, bilirrubina total, creatina fosfoquinase, alfafetoproteína, ( hormônio estimulante da tireoide e T4 livre para paciente em PEG-IFN) Urinálise: Proteína, Sangue, Glicose Sorologia viral: HBeAg, anti-HBe, HBsAg, qHBsAg e anti-HBs

6.0 Avaliações de eficácia HBeAg qualitativo Anti-HBe qualitativo HBsAg qualitativo HBsAg quantitativo HBV DNA (PCR em tempo real)