Effekten av att byta eller lägga till pegylerat interferon hos patienter med kronisk hepatit B på långvarig oral antiviral terapi (SWAP)

1. HYPOTES OCH MÅL PEG-IFN som ett immunmodulerande medel kan potentiera den antivirala effekten hos patienter på långtidsbehandling med nukleos(t)ide-analoger och förbättra tidiga indikatorer på effekt, HBeAg-förlust och minskning av qHBsAg. Denna studie kommer också att testa om tillägg jämfört med switch PEG-IFN är överlägset, om alls.
2. STUDIEDESIGN Detta är en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad studie för att utvärdera säkerheten och effekten av HBeAg-förlust eller minskning av qHBsAg >1 log in nucleos(t)ide-analog behandlade patienter med kronisk hepatit B som kommer att behandlas med tillägg PEG (A), byt till PEG (B) eller fortsatt nukleos(t)ide-analog (C) i 48 veckor. Patienter som randomiserats till arm B kommer att ha en överlappningsperiod på en månad när de byter från befintlig NA- till PEG-monoterapi. Detta för att förhindra viral återhämtning under bytet. Patienterna kommer att randomiseras i förhållandet 2:2:1 till en av de tre behandlingsarmarna A, B och C. Armarna A och B är experimentella armar. Arm C är kontrollarmen.
3. STUDIEPOPULATION Ungefär 255 försökspersoner kommer att registreras i denna studie.

3.1 Inklusionskriterier

För att delta i denna studie måste följande inklusionskriterier uppfyllas:

• Ålder 21 - 70 år (inklusive)
• Manliga eller kvinnliga försökspersoner med kronisk hepatit B (dvs närvaro av positivt HBsAg eller HBV DNA i minst 6 månader.
• På alla NA (lamivudin, adefovir, entecavir eller tenofovir) i ≥ 1 år
• HBV-DNA oupptäckt vid screening
• Patienten har gått med på att inte ta några andra prövningsläkemedel eller systemiska antivirala, cytotoxiska, kortikosteroider, immunmodulerande medel eller traditionella kinesiska läkemedel såvida det inte är kliniskt indicerat.
• Patienten kan ge skriftligt samtycke före studiestart och att uppfylla studiekraven.
• Kvinnor i fertil ålder måste ta ett negativt urin (ß-HCG) graviditetstest inom 14 dagar efter påbörjad behandling

3.2 Uteslutningskriterier

Följande uteslutningskriterier får inte uppfyllas för att delta i denna studie:

• Patient som tar telbivudin.
• Bevis på dekompenserad leversjukdom definierad som direkt (konjugerat) bilirubin >1,2xULN, protrombintid (PT) >1,5x övre normalgräns (ULN), serumalbumin <35 g/L eller tidigare klinisk leverdekompensation (t.ex. ascites, encefalopati, variceal blödning).
• Bevis på hepatocellulärt karcinom.
• Aktiv samtidig infektion med HIV-antikropp eller HCV-antikropp eller HDV-antikroppspositivitet.
• Närvaro av virusresistens definieras som virologiskt genombrott (>1 log ökning av HBV-DNA från nadir) och närvaro av virusresistensmutationer vid tidpunkten för screening
• Absolut neutrofilantal <1,5 X 109/L eller blodplättar <90 x 109/L eller hemoglobin <13 g/dL för män eller <12 g/dL för kvinnor
• Kreatinin >1,5 gånger övre gräns för normal eller kreatininclearance <60 ml/min (utförs av centralt labb)
• Okontrollerad sköldkörtelsjukdom definierad som sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) >1,2xULN eller 0,8xLLN eller sköldkörteldysfunktion.
• Eventuellt interferon, immunmodulatorer, systemiska cytotoxiska medel eller systemiska kortikosteroider inom 6 månader innan försöket påbörjas.
• Aktivt missbruk enligt definitionen av DSM-IV, Diagnostiska kriterier för drog- och alkoholmissbruk (bilaga 1), vilket enligt utredarens uppfattning skulle göra kandidaten olämplig för att delta i denna studie.
• Historik med kliniskt relevant psykiatrisk sjukdom, kramper, dysfunktion i centrala nervsystemet, allvarlig tidigare existerande hjärt-, njur-, hematologisk sjukdom eller medicinsk sjukdom som enligt utredarens åsikt kan störa behandlingen.
• Historia om autoimmuna sjukdomar.
• Oftalmologiska störningar såsom retinopati, bomullsfläckar, synnervsstörning, retinal blödning eller någon annan kliniskt signifikant abnormitet.
• Kroniska lungsjukdomar (t.ex. kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom, lungfibros, sarkoidis).
• Malign sjukdom inom 5 år efter inträde i försöket.
• Kvinnor som är gravida och som inte tillämpar adekvata preventivmedel, eller som ammar

4.1 Studiebehandling

Produkt, dos och administreringssätt:

Peginterferon α-2b (PEG), 1,5 μg/kg, kommer att administreras varje vecka genom subkutan injektion under den specificerade tidsperioden (se studiedesign, armar A och B). Pegintron® (MSD Pharmaceuticals). Doseringen kommer att bestämmas baserat på den rekommenderade doseringsregimen som anges i Pegintron-produktbroschyren från MSD Pharmaceuticals.

Referensterapi, dos och administreringssätt:

Patienterna kommer att gå på sin befintliga nukleosid(t)e-analogterapi bestående av lamivudin 100 mg dagligen, adefovir 10 mg dagligen, entecavir 0,5 mg eller 1,0 mg dagligen eller tenofovir 300 mg dagligen, (eller kombinationer därav) alla som orala läkemedel. Dessa kommer inte att tillhandahållas av studieprotokollet.

4.2 Metod för att tilldela patienter till en behandling Randomisering kommer att utföras med datorgenererade slumpmässiga koder (utförde av Singapore Clinical Research Institute) med en maskerad tilldelningssekvens. Randomisering mellan behandlingsarmarna kommer att stratifieras efter HBeAg-status, typ av nukleosid(t)-analog och fibroskanpoäng (<8,8 eller ≥8,8) för att säkerställa lika fördelning över de tre behandlingsgrupperna.

4.3 Blindning/avblindning Det kommer inte att ske någon blindning av behandlingen och studien kommer att genomföras som en öppen studie som är standard för kliniska interferonstudier.

5. STUDIEBEDÖMNINGAR OCH PROCEDURER 5.1 Tids- och händelseschema 5.1.1. Screeningbesök (dagar - 45 till 1) 5.1.2. Baslinjebedömningar (dag 1) 5.1.3. Behandlingsbedömningar (dag 2 till vecka 48) 5.1.4. Pegylerad-interferon-fri uppföljning (FU) besök: FU-vecka 1 till 24

5.2 Kliniska laboratorietester Hematologi: Fullt blodvärde (FBC), protrombintid och internationellt normaliserat förhållande (PT INR) Kemi: kreatinin, albumin, alkaliskt fosfatas, aspartattransaminas, alanintransaminas, laktatdehydrogenas, totalt bilirubin, kreatinfosfokinas, (alfafetoproteinas, sköldkörtelstimulerande hormon och fritt T4 för patient på PEG-IFN) Urinanalys: Protein, blod, glukos Viralserologi: HBeAg, anti-HBe, HBsAg, qHBsAg och anti-HBs

6.0 Effektbedömningar HBeAg kvalitativ Anti-HBe kvalitativ HBsAg kvalitativ HBsAg kvantitativ HBV DNA (realtids PCR)