Účinnost přepnutí nebo přidání pegylovaného interferonu u pacientů s chronickou hepatitidou B na dlouhodobé perorální antivirové léčbě (SWAP)

1. HYPOTÉZA A CÍLE PEG-IFN jako imunomodulační činidlo by mohlo zesílit antivirovou účinnost pacientů na dlouhodobé léčbě analogy nukleos(t)idů a zlepšit časné ukazatele účinnosti, ztráty HBeAg a snížení qHBsAg. Tato studie bude také testovat, zda je doplněk ve srovnání s přepínačem PEG-IFN lepší, pokud vůbec.
2. NÁVRH STUDIE Toto je randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti ztráty HBeAg nebo snížení qHBsAg >1 log u pacientů s chronickou hepatitidou B léčených analogem nukleos(t)idů, kteří budou léčeni přídavnou PEG (A), přejít na PEG (B) nebo pokračovat s nukleos(t)idovým analogem (C) po dobu 48 týdnů. Pacienti randomizovaní do ramene B budou mít jednoměsíční období překrytí při přechodu ze stávající NA na monoterapii PEG. To má zabránit virovému odrazu během přepínání. Pacienti budou randomizováni v poměru 2:2:1 do jednoho ze 3 léčebných ramen A, B a C. Ramena A a B jsou experimentální ramena. Rameno C je ovládací rameno.
3. STUDOVANÁ POPULACE Do této studie bude zapsáno přibližně 255 subjektů.

3.1 Kritéria zahrnutí

Pro vstup do této studie musí být splněna následující kritéria pro zařazení:

• Věk 21 - 70 let (včetně)
• Mužské nebo ženské subjekty s chronickou hepatitidou B (tj. přítomnost pozitivní HBsAg nebo HBV DNA po dobu alespoň 6 měsíců.
• Na jakoukoli NA (lamivudin, adefovir, entekavir nebo tenofovir) po dobu ≥ 1 roku
• HBV DNA při screeningu nezjištěna
• Pacient souhlasil, že nebude užívat žádný jiný hodnocený lék nebo systémová antivirová, cytotoxická, kortikosteroidní, imunomodulační činidla nebo tradiční čínské léky, pokud to není klinicky indikováno.
• Pacient je schopen dát písemný souhlas před zahájením studie a splnit požadavky studie.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči (ß-HCG) do 14 dnů od zahájení léčby

3.2 Kritéria vyloučení

Pro vstup do této studie nesmí být splněna následující kritéria vyloučení:

• Pacient, který je na telbivudinu.
• Důkazy o dekompenzovaném onemocnění jater definovaném jako přímý (konjugovaný) bilirubin > 1,2x ULN, protrombinový čas (PT) > 1,5 násobek horní hranice normy (ULN), sérový albumin < 35 g/l nebo předchozí klinická jaterní dekompenzace (např. ascites, encefalopatie, krvácení z varixů).
• Důkazy hepatocelulárního karcinomu.
• Aktivní koinfekce s HIV protilátkou nebo HCV protilátkou nebo pozitivitou HDV protilátek.
• Přítomnost virové rezistence definovaná jako virologický průlom (>1 log nárůst HBV DNA od nejnižšího bodu) a přítomnost mutací virové rezistence v době screeningu
• Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 109/l nebo krevních destiček <90 x 109/l nebo hemoglobin <13 g/dl pro muže nebo <12 g/dl pro ženy
• Kreatinin >1,5násobek horní hranice normální nebo clearance kreatininu <60 ml/min (prováděno centrální laboratoří)
• Nekontrolované onemocnění štítné žlázy definované jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) >1,2xULN nebo 0,8xLLN nebo dysfunkce štítné žlázy.
• Jakýkoli interferon, imunomodulátory, systémová cytotoxická činidla nebo systémové kortikosteroidy během 6 měsíců před zahájením studie.
• Zneužívání účinné látky, jak je definováno v DSM-IV, Diagnostická kritéria pro zneužívání drog a alkoholu (příloha 1), což by podle názoru zkoušejícího způsobilo, že kandidát není vhodný pro účast v této studii.
• Anamnéza klinicky relevantního psychiatrického onemocnění, záchvatů, dysfunkce centrálního nervového systému, závažného preexistujícího srdečního, renálního, hematologického onemocnění nebo zdravotního onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo interferovat s léčbou.
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze.
• Oftalmologické poruchy, jako je retinopatie, vatové skvrny, porucha zrakového nervu, retinální krvácení nebo jakákoli jiná klinicky významná abnormalita.
• Chronická plicní onemocnění (např. chronická obstrukční plicní nemoc, intersticiální plicní onemocnění, plicní fibróza, sarkoidóza).
• Maligní onemocnění do 5 let od vstupu do studie.
• Ženy, které jsou těhotné a neprovádějí adekvátní antikoncepční opatření, nebo které kojí

4.1 Léčba studiem

Produkt, dávka a způsob podání:

Peginterferon α-2b (PEG), 1,5 μg/kg, bude podáván týdně subkutánní injekcí po specifikovanou dobu (viz Uspořádání studie, ramena A a B). Pegintron® (MSD Pharmaceuticals). Dávkování bude stanoveno na základě doporučeného dávkovacího režimu uvedeného v brožuře k produktu Pegintron poskytnuté společností MSD Pharmaceuticals.

Referenční terapie, dávka a způsob podání:

Pacienti budou na své stávající léčbě nukleosidovými analogy zahrnující lamivudin 100 mg denně, adefovir 10 mg denně, entekavir 0,5 mg nebo 1,0 mg denně nebo tenofovir 300 mg denně (nebo jejich kombinace), vše užíváno perorálně. Tyto protokoly studie neposkytnou.

4.2 Způsob přiřazování subjektů k léčbě Randomizace bude provedena počítačem generovanými náhodnými kódy (prováděnými Singapore Clinical Research Institute) s maskovanou alokační sekvencí. Randomizace napříč léčebnými rameny bude stratifikována podle stavu HBeAg, typu nukleosidového(t) analogu a skóre fibroscanu (<8,8 nebo ≥8,8), aby se zajistilo rovnoměrné rozdělení mezi 3 léčebné skupiny.

4.3 Zaslepení/Odslepení Léčba nebude zaslepena a studie bude provedena jako otevřená studie, jak je standardem pro klinické studie s interferonem.

5. HODNOCENÍ A POSTUPY STUDIA 5.1 Časový rozvrh a harmonogram akcí 5.1.1. Screeningová návštěva (dny - 45 až 1) 5.1.2. Základní hodnocení (den 1) 5.1.3. Hodnocení léčby (den 2 až týden 48) 5.1.4. Následné návštěvy bez pegylovaného interferonu (FU): FU – týden 1 až 24

5.2 Klinické laboratorní testy Hematologie: Plný krevní obraz (FBC), protrombinový čas a mezinárodní normalizovaný poměr (PT INR) Chemie: kreatinin, albumin, alkalická fosfatáza, aspartáttransamináza, alanintransamináza, laktátdehydrogenáza, celkový bilirubin, kreatinfafetoprotein, hormon stimulující štítnou žlázu a volný T4 pro pacienta na PEG-IFN) Analýza moči: Protein, Krev, Glukóza Virová sérologie: HBeAg, anti-HBe, HBsAg, qHBsAg a anti-HBs

6.0 Hodnocení účinnosti HBeAg kvalitativní Anti-HBe kvalitativní HBsAg kvalitativní HBsAg kvantitativní HBV DNA (PCR v reálném čase)