만성 B형 간염 환자에서 장기간 경구용 항바이러스제 치료 시 페길화 인터페론의 대체 또는 추가 효과 (SWAP)

1. 가설 및 목적 면역조절제로서의 PEG-IFN은 장기 뉴클레오사이드 유사체 요법에 대한 환자의 항바이러스 효능을 강화하고 효능, HBeAg 손실 및 qHBsAg 감소의 초기 지표를 개선할 수 있습니다. 이 연구는 또한 스위치 PEG-IFN과 비교하여 애드온이 우수한지 여부를 테스트합니다.
2. 연구 설계 이것은 HBeAg 손실 또는 qHBsAg >1 log in nucleos(t)ide analogue 치료를 받고 추가 치료를 받을 만성 B형 간염 피험자의 감소의 안전성과 효능을 평가하기 위한 무작위, 공개 라벨, 활성 제어 연구입니다. PEG(A), PEG(B)로 전환하거나 48주 동안 계속 뉴클레오(t)ide 유사체(C)를 사용합니다. Arm B에 무작위 배정된 환자는 기존 NA에서 PEG 단일 요법으로 전환할 때 1개월의 중복 기간이 있습니다. 이는 전환 중 바이러스 리바운드를 방지하기 위한 것입니다. 환자는 2:2:1 비율로 3개의 치료군 A, B, C 중 하나에 무작위 배정됩니다. A군과 B군은 실험군입니다. 암 C는 컨트롤 암입니다.
3. 연구 모집단 약 255명의 피험자가 이 연구에 등록할 것입니다.

3.1 포함 기준

이 연구에 참여하려면 다음 포함 기준을 충족해야 합니다.

• 연령 21세 - 70세(포함)
• 만성 B형 간염이 있는 남성 또는 여성 피험자(즉, 양성 HBsAg 또는 HBV DNA가 최소 6개월 동안 존재함).
• ≥ 1년 동안 모든 NA(라미부딘, 아데포비르, 엔테카비르 또는 테노포비르)
• 스크리닝 시 HBV DNA 미검출
• 환자는 임상적으로 지시되지 않는 한 다른 시험용 약물 또는 전신 항바이러스제, 세포독성제, 코르티코스테로이드제, 면역조절제 또는 중국 전통 요법을 복용하지 않기로 동의했습니다.
• 환자는 연구 시작 전에 서면 동의를 하고 연구 요건을 준수할 수 있습니다.
• 가임기 여성은 치료 시작 후 14일 이내에 소변 음성(ß-HCG) 임신 검사를 받아야 합니다.

3.2 제외 기준

이 연구에 참여하려면 다음 제외 기준이 충족되지 않아야 합니다.

• 텔비부딘을 복용 중인 환자.
• 직접(접합) 빌리루빈 >1.2xULN, 프로트롬빈 시간(PT) >1.5x 정상 상한치(ULN), 혈청 알부민 <35g/L 또는 임상 간 대상부전(예: 복수, 뇌병증, 정맥류 출혈).
• 간세포 암종의 증거.
• HIV 항체 또는 HCV 항체 또는 HDV 항체 양성과의 활동성 공동 감염.
• 바이러스학적 돌파구(nadir로부터 HBV DNA의 >1 log 증가)로 정의되는 바이러스 저항성의 존재 및 스크리닝 시 바이러스 저항성 돌연변이의 존재
• 절대 호중구 수 <1.5 X 109/L 또는 혈소판 <90 x 109/L 또는 남성의 경우 헤모글로빈 <13g/dL, 여성의 경우 <12g/dL
• 크레아티닌 > 정상 상한치의 1.5배 초과 또는 크레아티닌 청소율 < 60mL/min(중앙 검사실에서 수행)
• 갑상선 자극 호르몬(TSH) >1.2xULN 또는 0.8xLLN 또는 갑상선 기능 장애로 정의되는 조절되지 않는 갑상선 질환.
• 시험 시작 전 6개월 이내에 인터페론, 면역조절제, 전신 세포독성제 또는 전신 코르티코스테로이드.
• DSM-IV, 약물 및 알코올 남용에 대한 진단 기준(부록 1)에 의해 정의된 활성 물질 남용. 조사관의 의견으로는 후보자가 이 연구에 참여하기에 부적절합니다.
• 임상적으로 관련된 정신과 질환, 발작, 중추 신경계 기능 장애, 이미 존재하는 심각한 심장, 신장, 혈액 질환 또는 연구자의 의견으로는 치료를 방해할 수 있는 의학적 질병의 병력.
• 자가 면역 질환의 역사.
• 망막병증, 탈지면 반점, 시신경 장애, 망막 출혈 또는 기타 임상적으로 유의한 이상과 같은 안과 장애.
• 만성 폐 질환(예: 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 폐 섬유증, 유육종증).
• 임상시험 진입 5년 이내의 악성질환.
• 임신 중이고 적절한 산아제한 조치를 시행하지 않거나 수유 중인 여성

4.1 연구 치료

제품, 용량 및 투여 방식:

페그인터페론 α-2b(PEG), 1.5㎍/kg을 지정된 기간 동안 매주 피하 주사로 투여할 것입니다(연구 설계, 아암 A 및 B 참조). Pegintron®(MSD 제약). 복용량은 MSD 제약에서 제공하는 Pegintron 제품 브로셔에 명시된 권장 복용법에 따라 결정됩니다.

참조 요법, 용량 및 투여 방식:

환자는 매일 라미부딘 100mg, 매일 아데포비르 10mg, 매일 엔테카비르 0.5mg 또는 1.0mg 또는 매일 테노포비르 300mg(또는 이들의 조합)을 포함하는 기존 뉴클레오시드(t)e 유사 요법(또는 이들의 조합)을 모두 경구 약물로 복용하게 됩니다. 이들은 연구 프로토콜에 의해 제공되지 않을 것입니다.

4.2 대상자를 치료에 할당하는 방법 무작위화는 마스킹된 할당 순서로 컴퓨터 생성 무작위 코드(싱가포르 임상 연구소에서 수행)에 의해 수행됩니다. 치료 부문에 걸친 무작위화는 HBeAg 상태, 뉴클레오시드(t) 유사체의 유형 및 섬유스캔 점수(<8.8 또는 ≥8.8)에 따라 계층화되어 3개의 치료 그룹에 걸쳐 균등한 분포를 보장합니다.

4.3 눈가림/눈가림 해제 요법에 대한 눈가림이 없으며 연구는 인터페론 임상 시험의 표준과 같이 공개 라벨 연구로 수행됩니다.

5. 연구 평가 및 절차 5.1 시간 및 이벤트 일정 5.1.1. 스크리닝 방문(Days - 45 to 1) 5.1.2. 기준 평가(1일) 5.1.3. 치료 평가(제2일 내지 제48주) 5.1.4. 페길화된 인터페론이 없는 후속 조치(FU) 방문: FU-1주차에서 24주차

5.2 임상 검사실 검사 혈액학: 전혈구수(FBC), 프로트롬빈 시간 및 국제 표준화 비율(PT INR) 화학: 크레아티닌, 알부민, 알칼리 포스파타제, 아스파르테이트 트랜스아미나제, 알라닌 트랜스아미나제, 젖산 탈수소효소, 총 빌리루빈, 크레아틴 포스포키나제, 알파태아단백, ( PEG-IFN 환자의 경우 갑상선 자극 호르몬 및 유리 T4) 요검사: 단백질, 혈액, 포도당 바이러스 혈청학: HBeAg, 항-HBe, HBsAg, qHBsAg 및 항-HBs

6.0 효능 평가 HBeAg 정성 Anti-HBe 정성 HBsAg 정성 HBsAg 정량 HBV DNA (실시간 PCR)