Effekten af ​​at skifte eller tilføje pegyleret interferon hos kronisk hepatitis B-patienter på langvarig oral antiviral terapi (SWAP)

1. HYPOTESE OG MÅL PEG-IFN som et immunmodulerende middel kunne forstærke den antivirale effekt af patienter på langtidsnukleos(t)ide-analogterapi og forbedre tidlige indikatorer for effektivitet, HBeAg-tab og reduktion i qHBsAg. Denne undersøgelse vil også teste, om add-on sammenlignet med switch PEG-IFN er overlegen, hvis overhovedet.
2. STUDIEDESIGN Dette er et randomiseret, åbent, aktivt kontrolleret studie til evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​HBeAg-tab eller reduktion i qHBsAg >1 log-in nucleos(t)ide-analog behandlede kroniske hepatitis B-patienter, som vil blive behandlet med add on PEG (A), skift til PEG (B) eller fortsat nucleos(t)ide-analog (C) i 48 uger. Patienter randomiseret til arm B vil have en overlapningsperiode på en måned, når de skifter fra eksisterende NA til PEG monoterapi. Dette er for at forhindre viral rebound under skiftet. Patienterne vil blive randomiseret i forholdet 2:2:1 til en af ​​de 3 behandlingsarme A, B og C. Arme A og B er eksperimentelle arme. Arm C er kontrolarmen.
3. UNDERSØGELSESPOPULATION Ca. 255 forsøgspersoner vil blive tilmeldt denne undersøgelse.

3.1 Inklusionskriterier

For at deltage i denne undersøgelse skal følgende inklusionskriterier være opfyldt:

• Alder 21 - 70 år (inklusive)
• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med kronisk hepatitis B (dvs. tilstedeværelse af positivt HBsAg eller HBV DNA i mindst 6 måneder.
• På enhver NA (lamivudin, adefovir, entecavir eller tenofovir) i ≥ 1 år
• HBV-DNA uopdaget ved screening
• Patienten har indvilliget i ikke at tage andre forsøgslægemidler eller systemiske antivirale, cytotoksiske, kortikosteroider, immunmodulerende midler eller traditionelle kinesiske midler, medmindre det er klinisk indiceret.
• Patienten er i stand til at give skriftligt samtykke inden studiestart og til at overholde undersøgelseskravene.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have taget en negativ urin (ß-HCG) graviditetstest inden for 14 dage efter start af behandlingen

3.2 Eksklusionskriterier

Følgende eksklusionskriterier må ikke være opfyldt for at deltage i denne undersøgelse:

• Patient, der er på telbivudin.
• Evidens for dekompenseret leversygdom defineret som direkte (konjugeret) bilirubin >1,2xULN, protrombintid (PT) >1,5x øvre normalgrænse (ULN), serumalbumin <35 g/L eller tidligere klinisk leverdekompensation (f.eks. ascites, encefalopati, variceal blødning).
• Bevis på hepatocellulært karcinom.
• Aktiv samtidig infektion med HIV-antistof eller HCV-antistof eller HDV-antistofpositivitet.
• Tilstedeværelse af viral resistens defineret som virologisk gennembrud (>1 log stigning i HBV DNA fra nadir) og tilstedeværelse af virale resistensmutationer på tidspunktet for screening
• Absolut neutrofiltal <1,5 X 109/L eller blodplader <90 x 109/L eller hæmoglobin <13 g/dL for mænd eller <12 g/dL for kvinder
• Kreatinin >1,5 gange øvre grænse for normal eller kreatininclearance <60 ml/min (udført af centralt laboratorium)
• Ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom defineret som thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) >1,2xULN eller 0,8xLLN eller thyreoidea dysfunktion.
• Ethvert interferon, immunmodulatorer, systemiske cytotoksiske midler eller systemiske kortikosteroider inden for 6 måneder før forsøgets start.
• Aktivt stofmisbrug som defineret af DSM-IV, Diagnostiske kriterier for stof- og alkoholmisbrug (bilag 1), hvilket efter investigators opfattelse ville gøre kandidaten uegnet til deltagelse i denne undersøgelse.
• Anamnese med klinisk relevant psykiatrisk sygdom, krampeanfald, dysfunktion i centralnervesystemet, alvorlig allerede eksisterende hjerte-, nyre-, hæmatologisk sygdom eller medicinsk sygdom, som efter investigators mening kan forstyrre behandlingen.
• Historie om autoimmune sygdomme.
• Oftalmologiske lidelser såsom retinopati, vatpletter, optisk nervesygdom, nethindeblødning eller enhver anden klinisk signifikant abnormitet.
• Kroniske lungesygdomme (f.eks. kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom, lungefibrose, sarcoidsis).
• Ondartet sygdom inden for 5 år efter forsøgets start.
• Kvinder, der er gravide, og som ikke praktiserer tilstrækkelige præventionsforanstaltninger, eller som ammer

4.1 Studiebehandling

Produkt, dosis og administrationsmåde:

Peginterferon α-2b (PEG), 1,5 μg/kg, vil blive administreret ugentligt ved subkutan injektion i det specificerede tidsrum (se undersøgelsesdesign, arm A og B). Pegintron® (MSD Pharmaceuticals). Doseringen vil blive bestemt baseret på den anbefalede doseringsplan angivet i Pegintron-produktbrochuren fra MSD Pharmaceuticals.

Referenceterapi, dosis og indgivelsesmåde:

Patienterne vil være i deres eksisterende nukleosid(t)e-analogbehandling, der omfatter lamivudin 100 mg dagligt, adefovir 10 mg dagligt, entecavir 0,5 mg eller 1,0 mg dagligt eller tenofovir 300 mg dagligt (eller kombinationer deraf) alle taget som oral medicin. Disse vil ikke blive leveret af undersøgelsesprotokollen.

4.2 Metode til at tildele individer til en behandling Randomisering vil blive udført ved hjælp af computergenererede tilfældige koder (udført af Singapore Clinical Research Institute) med en maskeret tildelingssekvens. Randomisering på tværs af behandlingsarme vil blive stratificeret efter HBeAg-status, type af nukleosid(t)-analog og fibroscan-score (<8,8 eller ≥8,8) for at sikre ligelig fordeling på tværs af de 3 behandlingsgrupper.

4.3 Blindning/afblindning Der vil ikke være nogen blinding af behandlingen, og undersøgelsen vil blive udført som et åbent studie, som er standard for kliniske interferonforsøg.

5. UNDERSØGELSESVURDERINGER OG PROCEDURER 5.1 Tids- og begivenhedsplan 5.1.1. Screeningsbesøg (dage - 45 til 1) 5.1.2. Baselinevurderinger (dag 1) 5.1.3. Behandlingsvurderinger (dag 2 til uge 48) 5.1.4. Pegyleret-interferon-fri opfølgning (FU) besøg: FU-uge 1 til 24

5.2 Kliniske laboratorieundersøgelser Hæmatologi: Fuldt blodtal (FBC), protrombintid og internationalt normaliseret forhold (PT INR) Kemi: kreatinin, albumin, alkalisk phosphatase, aspartattransaminase, alanintransaminase, lactatdehydrogenase, total bilirubin, kreatin-phosphokinase, (alphafetoproteinase, skjoldbruskkirtelstimulerende hormon og fri T4 til patient på PEG-IFN) Urinalyse: Protein, Blod, Glukose Viral serologi: HBeAg, anti-HBe, HBsAg, qHBsAg og anti-HBs

6.0 Effektvurderinger HBeAg kvalitativ Anti-HBe kvalitativ HBsAg kvalitativ HBsAg kvantitativ HBV DNA (real-time PCR)