Efficacité du changement ou de l'ajout d'interféron pégylé chez les patients atteints d'hépatite B chronique sous traitement antiviral oral à long terme (SWAP)

1. HYPOTHÈSE ET OBJECTIFS Le PEG-IFN en tant qu'agent immunomodulateur pourrait potentialiser l'efficacité antivirale des patients sous traitement à long terme par analogue nucléos(t)ide et améliorer les indicateurs précoces d'efficacité, la perte d'HBeAg et la réduction du qHBsAg. Cette étude testera également si le complément par rapport au commutateur PEG-IFN est supérieur, voire pas du tout.
2. CONCEPTION DE L'ÉTUDE Il s'agit d'une étude randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité de la perte ou de la réduction de l'HBeAg de qHBsAg> 1 log chez les sujets atteints d'hépatite B chronique traités par un analogue nucléos (t) ide qui seront traités avec un complément PEG (A), passer au PEG (B) ou poursuivre l'analogue nucléos(t)ide (C) pendant 48 semaines. Les patients randomisés dans le bras B auront une période de chevauchement d'un mois lors du passage de la NA existante à la monothérapie PEG. C'est pour empêcher le rebond viral pendant le changement. Les patients seront randomisés selon un ratio 2:2:1 dans l'un des 3 bras de traitement A, B et C. Les bras A et B sont des bras expérimentaux. Le bras C est le bras de contrôle.
3. POPULATION DE L'ÉTUDE Environ 255 sujets seront inscrits à cette étude.

3.1 Critères d'inclusion

Pour participer à cette étude, les critères d'inclusion suivants doivent être remplis :

• Âge 21 - 70 ans (inclus)
• Sujets masculins ou féminins atteints d'hépatite B chronique (c'est-à-dire présence d'AgHBs ou d'ADN du VHB positif pendant au moins 6 mois.
• Sous toute NA (lamivudine, adéfovir, entécavir ou ténofovir) pendant ≥ 1 an
• ADN du VHB non détecté lors du dépistage
• Le patient a accepté de ne prendre aucun autre médicament expérimental ou antiviral systémique, cytotoxique, corticostéroïde, agent immunomodulateur ou remède traditionnel chinois, sauf indication clinique.
• Le patient est en mesure de donner son consentement écrit avant le début de l'étude et de se conformer aux exigences de l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse urinaire négatif (ß-HCG) effectué dans les 14 jours suivant le début du traitement

3.2 Critères d'exclusion

Pour participer à cette étude, les critères d'exclusion suivants ne doivent pas être remplis :

• Patient sous telbivudine.
• Preuve d'une maladie hépatique décompensée définie comme une bilirubine directe (conjuguée) > 1,2 x LSN, un temps de prothrombine (PT) > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), une albumine sérique < 35 g/L ou des antécédents de décompensation hépatique clinique (par ex. ascite, encéphalopathie, hémorragie variqueuse).
• Preuve de carcinome hépatocellulaire.
• Co-infection active avec anticorps VIH ou anticorps VHC ou anticorps VHD positif.
• Présence d'une résistance virale définie comme une percée virologique (> 1 log d'augmentation de l'ADN du VHB à partir du nadir) et présence de mutations de résistance virale au moment du dépistage
• Nombre absolu de neutrophiles <1,5 x 109/L ou plaquettes <90 x 109/L ou hémoglobine <13 g/dL pour les hommes ou <12 g/dL pour les femmes
• Créatinine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale ou clairance de la créatinine < 60 ml/min (réalisée par le laboratoire central)
• Maladie thyroïdienne non contrôlée définie comme une hormone stimulant la thyroïde (TSH) > 1,2 x LSN ou 0,8 x LLN ou un dysfonctionnement de la thyroïde.
• Tout interféron, immunomodulateurs, agents cytotoxiques systémiques ou corticostéroïdes systémiques dans les 6 mois précédant l'entrée à l'essai.
• Toxicomanie active telle que définie par le DSM-IV, Critères diagnostiques de l'abus de drogues et d'alcool (annexe 1), qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le candidat inapproprié pour participer à cette étude.
• Antécédents de maladie psychiatrique cliniquement pertinente, convulsions, dysfonctionnement du système nerveux central, maladie cardiaque, rénale, hématologique préexistante grave ou maladie médicale qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec le traitement.
• Antécédents de maladies auto-immunes.
• Troubles ophtalmologiques tels que rétinopathie, taches cotonneuses, trouble du nerf optique, hémorragie rétinienne ou toute autre anomalie cliniquement significative.
• Maladies pulmonaires chroniques (par exemple, maladie pulmonaire obstructive chronique, maladie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, sarcoïdose).
• Maladie maligne dans les 5 ans suivant l'entrée dans l'essai.
• Les femmes enceintes qui ne pratiquent pas de mesures de contraception adéquates ou qui allaitent

4.1 Traitement de l'étude

Produit, dose et mode d'administration :

Le peginterféron α-2b (PEG), 1,5 μg/kg, sera administré chaque semaine par injection sous-cutanée pendant la durée spécifiée (voir Plan d'étude, Groupes A et B). Pegintron® (MSD Pharmaceuticals). La posologie sera déterminée en fonction du schéma posologique recommandé indiqué dans la brochure du produit Pegintron fournie par MSD Pharmaceuticals.

Thérapie de référence, dose et mode d'administration :

Les patients suivront leur traitement par analogue nucléosidique (t)e existant comprenant la lamivudine 100 mg par jour, l'adéfovir 10 mg par jour, l'entécavir 0,5 mg ou 1,0 mg par jour ou le ténofovir 300 mg par jour (ou des combinaisons de ceux-ci), tous pris par voie orale. Ceux-ci ne seront pas fournis par le protocole d'étude.

4.2 Méthode d'assignation des sujets à un traitement La randomisation sera effectuée par des codes aléatoires générés par ordinateur (effectués par l'Institut de recherche clinique de Singapour) avec une séquence d'assignation masquée. La randomisation dans les bras de traitement sera stratifiée selon le statut HBeAg, le type d'analogue de nucléoside(t) et le score fibroscan (<8,8 ou ≥8,8) pour assurer une répartition égale entre les 3 groupes de traitement.

4.3 Insu/Annulation de l'aveugle Il n'y aura pas d'aveugle du traitement et l'étude sera menée en tant qu'étude ouverte, comme c'est la norme pour les essais cliniques sur l'interféron.

5. ÉVALUATIONS ET PROCÉDURES DE L'ÉTUDE 5.1 ​​Horaire et calendrier des événements 5.1.1. Visite de dépistage (jours - 45 à 1) 5.1.2. Évaluations de base (jour 1) 5.1.3. Évaluations du traitement (du jour 2 à la semaine 48) 5.1.4. Visites de suivi (FU) sans interféron pégylé : FU-Semaine 1 à 24

5.2 Essais cliniques de laboratoire Hématologie : numération globulaire complète (FBC), temps de prothrombine et rapport normalisé international (PT INR) Chimie : créatinine, albumine, phosphatase alcaline, aspartate transaminase, alanine transaminase, lactate déshydrogénase, bilirubine totale, créatine phosphokinase, alphafœtoprotéine, ( thyréostimuline et T4 libre pour les patients sous PEG-IFN) Analyse d'urine : Protéine, Sang, Glucose Sérologie virale : HBeAg, anti-HBe, HBsAg, qHBsAg et anti-HBs

6.0 Évaluations de l'efficacité HBeAg qualitatif Anti-HBe qualitatif HBsAg qualitatif HBsAg quantitatif ADN du VHB (PCR en temps réel)