A pegilált interferon cseréjének vagy hozzáadásának hatékonysága krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél, hosszú távú orális antivirális terápiában (SWAP)

1. HIPOTÉZIS ÉS CÉLKITŰZÉSEK A PEG-IFN mint immunmoduláló szer fokozhatja a hosszú távú nukleos(t)ide analóg terápiában részesülő betegek antivirális hatékonyságát, és javíthatja a hatásosság korai mutatóit, a HBeAg elvesztését és a qHBsAg csökkenését. Ez a tanulmány azt is megvizsgálja, hogy a kiegészítő PEG-IFN-hez képest jobb-e, ha egyáltalán van.
2. A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE Ez egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktívan kontrollált vizsgálat a HBeAg elvesztésének vagy a qHBsAg >1 log in log in qHBsAg csökkenésének biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére, a nukleos(t)ide analóggal kezelt krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél, akiket kiegészítő kezeléssel fognak kezelni. PEG (A), váltson PEG (B)-re vagy folytassa a nukleos(t)id analógot (C) 48 hétig. A B karba randomizált betegek egy hónapos átfedési időszakot kapnak, amikor a meglévő NA-ról PEG monoterápiára váltanak. Ennek célja, hogy megakadályozza a vírus visszapattanását a váltás során. A betegeket 2:2:1 arányban randomizálják a 3 kezelési kar egyikébe: A, B és C. Az A és B karok kísérleti karok. A C kar a vezérlőkar.
3. A VIZSGÁLATI POULÁCIÓ Körülbelül 255 alanyt vonnak be ebbe a vizsgálatba.

3.1 Bevételi kritériumok

A tanulmányban való részvételhez a következő felvételi kritériumoknak kell teljesülniük:

• 21-70 éves korig (beleértve)
• Krónikus hepatitis B-ben szenvedő férfiak vagy nők (azaz legalább 6 hónapig pozitív HBsAg vagy HBV DNS jelenléte).
• Bármely NA-ra (lamivudin, adefovir, entekavir vagy tenofovir) ≥ 1 évig
• A szűrés során nem mutatták ki a HBV DNS-t
• A beteg beleegyezett abba, hogy semmilyen más vizsgálati gyógyszert vagy szisztémás vírusellenes, citotoxikus, kortikoszteroidot, immunmoduláló szert vagy hagyományos kínai gyógymódot nem szed, kivéve, ha klinikailag indokolt.
• A beteg a vizsgálat megkezdése előtt írásos beleegyezését tudja adni, és a vizsgálati követelményeket teljesíteni tudja.
• Fogamzóképes korú nőknél negatív vizelet (ß-HCG) terhességi tesztet kell végezni a kezelés megkezdését követő 14 napon belül

3.2 Kizárási kritériumok

A vizsgálatba való belépéshez a következő kizárási kritériumoknak nem kell teljesülniük:

• Telbivudint szedő beteg.
• A dekompenzált májbetegség bizonyítéka: direkt (konjugált) bilirubin > 1,2xULN, protrombin idő (PT) > 1,5x a normál felső határa (ULN), szérum albumin <35 g/l, vagy korábbi klinikai májdekompenzáció (pl. ascites, encephalopathia, visszérvérzés).
• A hepatocelluláris karcinóma bizonyítéka.
• Aktív társfertőzés HIV antitesttel vagy HCV antitesttel vagy HDV antitest pozitivitás.
• A virológiai áttörésként definiált vírusrezisztencia (a HBV DNS-ben a legalacsonyabb értéktől >1 log növekedés) és a vírusrezisztencia mutációk jelenléte a szűrés időpontjában
• Abszolút neutrofilszám <1,5 x 109/l vagy vérlemezkeszám <90 x 109/l vagy hemoglobin <13 g/dl férfiaknál vagy <12g/dl nőknél
• A kreatinin a normál felső határának 1,5-szerese vagy a kreatinin-clearance <60 ml/perc (központi labor végezte)
• Kontrollálatlan pajzsmirigybetegség, amelynek meghatározása szerint a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) > 1,2xULN vagy 0,8xLLN vagy pajzsmirigy diszfunkció.
• Bármilyen interferon, immunmodulátor, szisztémás citotoxikus szerek vagy szisztémás kortikoszteroidok a vizsgálatba való belépést megelőző 6 hónapon belül.
• A DSM-IV, Diagnostic Criteria for Drug and Alcohol abuse (1. melléklet) által meghatározott hatóanyag-abúzus, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná tenné a jelöltet a jelen vizsgálatban való részvételre.
• Klinikailag jelentős pszichiátriai betegség, görcsrohamok, központi idegrendszeri diszfunkció, súlyos, már meglévő szív-, vese-, hematológiai betegség vagy olyan egészségügyi betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint zavarhatja a terápiát.
• Autoimmun betegségek története.
• Szemészeti rendellenességek, például retinopátia, vattafoltok, látóideg-rendellenesség, retinavérzés vagy bármely más klinikailag jelentős rendellenesség.
• Krónikus tüdőbetegségek (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség, intersticiális tüdőbetegség, tüdőfibrózis, sarcoidsis).
• Rosszindulatú betegség a vizsgálatba való belépéstől számított 5 éven belül.
• Terhes nők, akik nem gyakorolnak megfelelő fogamzásgátló intézkedéseket, vagy szoptatnak

4.1 Tanulmányi kezelés

Termék, adag és beadási mód:

A peginterferon α-2b (PEG), 1,5 μg/kg, hetente kell beadni szubkután injekcióban a meghatározott ideig (lásd a Vizsgálat tervezése, A és B fegyverek). Pegintron® (MSD Pharmaceuticals). Az adagolást az MSD Pharmaceuticals által biztosított Pegintron termékismertetőben szereplő ajánlott adagolási rend alapján határozzák meg.

Referenciaterápia, dózis és alkalmazási mód:

A betegek a meglévő nukleozid(t)e analóg terápiát kapják, amely napi 100 mg lamivudint, napi 10 mg adefovirt, napi 0,5 mg vagy 1,0 mg entekavirt vagy napi 300 mg tenofovirt (vagy ezek kombinációit) orális gyógyszerként veszi be. Ezeket a vizsgálati protokoll nem biztosítja.

4.2 Az alanyok kezeléshez való hozzárendelésének módja A véletlenszerű besorolást számítógép által generált véletlenszerű kódok (amelyet a Singapore Clinical Research Institute hajt végre) maszkolt kiosztási szekvenciával. A kezelési karok közötti randomizálást a HBeAg-státusz, a nukleozid(t)-analóg típusa és a fibroscan score (<8,8 vagy ≥8,8) alapján rétegzik, hogy biztosítsák az egyenlő eloszlást a 3 kezelési csoport között.

4.3 Vakítás/Vakítás A terápia vakítása nem történik meg, és a vizsgálatot nyílt elrendezésű vizsgálatként végzik el, az interferon klinikai vizsgálatok standardja szerint.

5. TANULMÁNYI ÉRTÉKELÉS ÉS ELJÁRÁSOK 5.1 Időpont és rendezvényrend 5.1.1. Szűrőlátogatás (45–1. nap) 5.1.2. Alapállapot-értékelések (1. nap) 5.1.3. Kezelési értékelések (2. naptól 48. hétig) 5.1.4. Pegilált-interferonmentes követési (FU) látogatások: FU-1-24. hét

5.2 Klinikai laboratóriumi vizsgálatok Hematológia: teljes vérkép (FBC), protrombin idő és nemzetközi normalizált arány (PT INR) Kémia: kreatinin, albumin, alkalikus foszfatáz, aszpartát transzamináz, alanin transzamináz, laktát dehidrogenáz, teljes bilirubin, kreatin-protein,, (feokinaprotein, alfa pajzsmirigy-stimuláló hormon és szabad T4 a PEG-IFN-en kezelt betegnek) Vizeletvizsgálat: fehérje, vér, glükóz Vírusszerológia: HBeAg, anti-HBe, HBsAg, qHBsAg és anti-HBs

6.0 Hatékonysági értékelések HBeAg kvalitatív Anti-HBe kvalitatív HBsAg kvalitatív HBsAg kvantitatív HBV DNS (valós idejű PCR)