Werkzaamheid van het wisselen of toevoegen van gepegyleerd interferon bij chronische hepatitis B-patiënten die langdurig orale antivirale therapie krijgen (SWAP)

1. HYPOTHESE EN DOELSTELLINGEN PEG-IFN als een immunomodulerend middel zou de antivirale werkzaamheid van patiënten die langdurig met nucleos(t)ide-analogen worden behandeld, kunnen versterken en vroege indicatoren van werkzaamheid, HBeAg-verlies en vermindering van qHBsAg kunnen verbeteren. Deze studie zal ook testen of add-on in vergelijking met switch PEG-IFN superieur is, of helemaal niet.
2. ONDERZOEKSOPZET Dit is een gerandomiseerde, open-label, actief-gecontroleerde studie om de veiligheid en de werkzaamheid van HBeAg-verlies of vermindering van qHBsAg >1 log in met nucleos(t)ide-analoog behandelde patiënten met chronische hepatitis B te evalueren die behandeld zullen worden met add-on PEG (A), overschakelen op PEG (B) of voortgezette nucleos(t)ide-analoog (C) gedurende 48 weken. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar arm B zullen een overlapperiode van één maand hebben bij het overschakelen van bestaande NA- naar PEG-monotherapie. Dit is om virale rebound tijdens de overstap te voorkomen. Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:2:1 naar een van de 3 behandelingsarmen A, B en C. Armen A en B zijn experimentele armen. Arm C is de bedieningsarm.
3. ONDERZOEKSBEVOLKING Ongeveer 255 proefpersonen zullen in deze studie worden opgenomen.

3.1 Opnamecriteria

Voor deelname aan deze studie moet aan de volgende inclusiecriteria worden voldaan:

• Leeftijd 21 - 70 jaar oud (inclusief)
• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen met chronische hepatitis B (d.w.z. aanwezigheid van positief HBsAg- of HBV-DNA gedurende ten minste 6 maanden.
• Op een NA (lamivudine, adefovir, entecavir of tenofovir) gedurende ≥ 1 jaar
• HBV-DNA niet gedetecteerd bij screening
• Patiënt heeft ermee ingestemd geen ander onderzoeksgeneesmiddel of systemische antivirale, cytotoxische, corticosteroïde, immunomodulerende middelen of traditionele Chinese remedies te gebruiken, tenzij klinisch geïndiceerd.
• De patiënt kan voorafgaand aan de start van het onderzoek schriftelijke toestemming geven en voldoen aan de onderzoeksvereisten.
• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling een negatieve urine (ß-HCG) zwangerschapstest worden afgenomen

3.2 Uitsluitingscriteria

Voor deelname aan dit onderzoek mag niet aan de volgende uitsluitingscriteria worden voldaan:

• Patiënt die telbivudine gebruikt.
• Bewijs van gedecompenseerde leverziekte gedefinieerd als direct (geconjugeerd) bilirubine >1,2xULN, protrombinetijd (PT) >1,5x bovengrens van normaal (ULN), serumalbumine <35 g/L, of voorgeschiedenis van klinische leverdecompensatie (bijv. ascites, encefalopathie, varicesbloeding).
• Bewijs van hepatocellulair carcinoom.
• Actieve co-infectie met HIV-antilichaam of HCV-antilichaam of HDV-antilichaampositiviteit.
• Aanwezigheid van virale resistentie gedefinieerd als virologische doorbraak (>1 log toename in HBV DNA vanaf nadir) en aanwezigheid van virale resistentiemutaties op het moment van screening
• Absoluut aantal neutrofielen <1,5 x 109/l of bloedplaatjes <90 x 109/l of hemoglobine <13 g/dl voor mannen of <12 g/dl voor vrouwen
• Creatinine >1,5 maal bovengrens van normaal of creatinineklaring <60 ml/min (uitgevoerd door centraal laboratorium)
• Ongecontroleerde schildklieraandoening gedefinieerd als schildklierstimulerend hormoon (TSH) >1,2xULN of 0,8xLLN of schildklierdisfunctie.
• Elke interferon, immunomodulatoren, systemische cytotoxische middelen of systemische corticosteroïden binnen 6 maanden vóór deelname aan de proef.
• Misbruik van werkzame stoffen zoals gedefinieerd door DSM-IV, Diagnostische criteria voor drugs- en alcoholmisbruik (bijlage 1), waardoor de kandidaat naar de mening van de onderzoeker ongeschikt zou zijn voor deelname aan dit onderzoek.
• Voorgeschiedenis van klinisch relevante psychiatrische ziekte, epileptische aanvallen, disfunctie van het centrale zenuwstelsel, ernstige reeds bestaande hart-, nier-, hematologische ziekte of medische ziekte die naar de mening van de onderzoeker de therapie zou kunnen verstoren.
• Geschiedenis van auto-immuunziekten.
• Oftalmologische aandoeningen zoals retinopathie, wattenvlekken, oogzenuwaandoening, netvliesbloeding of enige andere klinisch significante afwijking.
• Chronische longziekten (bijv. chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte, longfibrose, sarcoïdis).
• Kwaadaardige ziekte binnen 5 jaar na deelname aan de proef.
• Vrouwen die zwanger zijn en geen adequate anticonceptiemaatregelen toepassen, of die borstvoeding geven

4.1 Studiebehandeling

Product, dosis en wijze van toediening:

Peginterferon α-2b (PEG), 1,5 μg/kg, zal wekelijks worden toegediend via subcutane injectie gedurende de aangegeven periode (zie Studieopzet, armen A en B). Pegintron® (MSD Pharmaceuticals). De dosering zal worden bepaald op basis van het aanbevolen doseringsregime dat wordt vermeld in de Pegintron-productbrochure die wordt verstrekt door MSD Pharmaceuticals.

Referentietherapie, dosis en wijze van toediening:

Patiënten krijgen hun bestaande therapie met nucleosid(t)e-analogen, bestaande uit lamivudine 100 mg per dag, adefovir 10 mg per dag, entecavir 0,5 mg of 1,0 mg per dag of tenofovir 300 mg per dag (of combinaties daarvan), allemaal ingenomen als orale medicatie. Deze worden niet geleverd door het onderzoeksprotocol.

4.2 Methode voor het toewijzen van proefpersonen aan een behandeling Randomisatie wordt uitgevoerd door computergegenereerde willekeurige codes (uitgevoerd door het Singapore Clinical Research Institute) met een gemaskeerde toewijzingsvolgorde. Randomisatie over behandelingsarmen zal worden gestratificeerd op basis van HBeAg-status, type nucleosid(t)-analoog en fibroscanscore (<8,8 of ≥8,8) om een ​​gelijke verdeling over de 3 behandelingsgroepen te garanderen.

4.3 Blindering/ontblinding De therapie wordt niet geblindeerd en de studie zal worden uitgevoerd als een open-label studie, zoals standaard is voor klinische onderzoeken met interferon.

5. STUDIEBEOORDELINGEN EN PROCEDURES 5.1 Tijd- en evenementschema 5.1.1. Screeningsbezoek (dagen - 45 tot 1) 5.1.2. Basislijnbeoordelingen (dag 1) 5.1.3. Behandelingsbeoordelingen (dag 2 tot week 48) 5.1.4. Gepegyleerde-interferon-vrije follow-up (FU) bezoeken: FU-week 1 tot 24

5.2 Klinische laboratoriumtests Hematologie: volledig bloedbeeld (FBC), protrombinetijd en internationaal genormaliseerde ratio (PT INR) Chemie: creatinine, albumine, alkalische fosfatase, aspartaattransaminase, alaninetransaminase, lactaatdehydrogenase, totaal bilirubine, creatinefosfokinase, alfafetoproteïne, ( schildklierstimulerend hormoon en vrij T4 voor patiënt op PEG-IFN) Urineonderzoek: eiwit, bloed, glucose Virale serologie: HBeAg, anti-HBe, HBsAg, qHBsAg en anti-HBs

6.0 Werkzaamheidsbeoordelingen HBeAg kwalitatief Anti-HBe kwalitatief HBsAg kwalitatief HBsAg kwantitatief HBV DNA (real time PCR)