Эффективность переключения или добавления пегилированного интерферона у пациентов с хроническим гепатитом В, получающих длительную пероральную противовирусную терапию (SWAP)

1. ГИПОТЕЗА И ЦЕЛИ ПЕГ-ИФН в качестве иммуномодулирующего агента может усиливать противовирусную эффективность пациентов, получающих длительную терапию аналогами нуклеоз(т)идов, и улучшать ранние показатели эффективности, потерю HBeAg и снижение qHBsAg. В этом исследовании также будет проверено, превосходит ли надстройка по сравнению с заменой ПЕГ-ИФН, если вообще имеет.
2. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это рандомизированное открытое исследование с активным контролем для оценки безопасности и эффективности потери HBeAg или снижения qHBsAg >1 log у пациентов с хроническим гепатитом В, получавших лечение аналогами нуклеоз(т)идов, которые будут получать добавку ПЭГ (A), переход на ПЭГ (B) или продолжение лечения аналогом нуклеоз(т)ида (C) в течение 48 недель. Пациенты, рандомизированные в группу B, будут иметь месячный период перекрытия при переходе с существующей монотерапии NA на монотерапию ПЭГ. Это сделано для предотвращения повторного распространения вируса во время переключения. Пациенты будут рандомизированы в соотношении 2:2:1 в одну из 3 лечебных групп A, B и C. Группы A и B являются экспериментальными группами. Рука С - это рычаг управления.
3. ИССЛЕДУЕМОЕ НАСЕЛЕНИЕ Приблизительно 255 человек будут включены в это исследование.

3.1 Критерии включения

Для включения в это исследование должны быть соблюдены следующие критерии включения:

• Возраст от 21 до 70 лет (включительно)
• Субъекты мужского или женского пола с хроническим гепатитом В (т. е. наличие положительного HBsAg или ДНК HBV в течение как минимум 6 месяцев.
• На любом NA (ламивудин, адефовир, энтекавир или тенофовир) в течение ≥ 1 года
• ДНК HBV не обнаруживается при скрининге
• Пациент согласился не принимать какие-либо другие исследуемые лекарственные средства или системные противовирусные, цитотоксические, кортикостероидные, иммуномодулирующие средства или китайские традиционные средства, если это не показано клинически.
• Пациент может дать письменное согласие до начала исследования и соблюдать требования исследования.
• Женщины детородного возраста должны сдать отрицательный анализ мочи (ß-ХГЧ) на беременность в течение 14 дней после начала терапии.

3.2 Критерии исключения

Для включения в это исследование не должны быть соблюдены следующие критерии исключения:

• Пациент, принимающий телбивудин.
• Признаки декомпенсированного заболевания печени, определяемые как прямой (конъюгированный) билирубин >1,2xВГН, протромбиновое время (ПВ) >1,5x верхней границы нормы (ВГН), сывороточный альбумин <35 г/л или наличие в анамнезе клинической декомпенсации печени (например, асцит, энцефалопатия, варикозное кровотечение).
• Признаки гепатоцеллюлярной карциномы.
• Активная коинфекция с антителами к ВИЧ или антителами к ВГС или положительными антителами к ВГД.
• Наличие вирусной резистентности, определяемой как вирусологический прорыв (>1 логарифмическое увеличение ДНК ВГВ от надира) и наличие мутаций вирусной резистентности во время скрининга
• Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 х 109/л или тромбоцитов <90 х 109/л или гемоглобина <13 г/дл для мужчин или <12 г/дл для женщин
• Креатинин более чем в 1,5 раза превышает верхний предел нормы или клиренс креатинина <60 мл/мин (выполняется центральной лабораторией)
• Неконтролируемое заболевание щитовидной железы, определяемое как уровень тиреотропного гормона (ТТГ) >1,2xВГН или 0,8xНГН, или дисфункция щитовидной железы.
• Любые интерфероны, иммуномодуляторы, системные цитотоксические агенты или системные кортикостероиды в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Злоупотребление активными психоактивными веществами, как это определено в DSM-IV, Диагностические критерии злоупотребления наркотиками и алкоголем (приложение 1), что, по мнению исследователя, делает кандидата непригодным для участия в этом исследовании.
• История клинически значимого психического заболевания, судорог, дисфункции центральной нервной системы, ранее существовавших тяжелых сердечных, почечных, гематологических заболеваний или медицинских заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут помешать терапии.
• История аутоиммунных заболеваний.
• Офтальмологические заболевания, такие как ретинопатия, ватные пятна, поражение зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку или любые другие клинически значимые аномалии.
• Хронические заболевания легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальное заболевание легких, легочный фиброз, саркоидоз).
• Злокачественное заболевание в течение 5 лет после включения в исследование.
• Беременные женщины, которые не применяют адекватные меры контроля над рождаемостью или кормят грудью

4.1 Исследуемое лечение

Продукт, доза и способ введения:

Пегинтерферон α-2b (ПЭГ) в дозе 1,5 мкг/кг будет вводиться еженедельно путем подкожной инъекции в течение определенного периода времени (см. Дизайн исследования, группы A и B). Пегинтрон® (MSD Pharmaceuticals). Дозировка будет определяться на основе рекомендуемого режима дозирования, указанного в брошюре о препарате Пегинтрон, предоставленной MSD Pharmaceuticals.

Эталонная терапия, доза и способ введения:

Пациенты будут получать текущую терапию аналогами нуклеозидов(т)е, включающую ламивудин 100 мг в день, адефовир 10 мг в день, энтекавир 0,5 или 1,0 мг в день или тенофовир 300 мг в день (или их комбинации), все из которых принимаются перорально. Они не будут предусмотрены протоколом исследования.

4.2 Метод назначения субъектов для лечения Рандомизация будет осуществляться с помощью компьютерных случайных кодов (выполняемых Сингапурским институтом клинических исследований) с замаскированной последовательностью распределения. Рандомизация по группам лечения будет стратифицирована по статусу HBeAg, типу аналога нуклеозида (t) и баллу фибросканирования (<8,8 или ≥8,8), чтобы обеспечить равное распределение по 3 группам лечения.

4.3 Ослепление/расслепление Не будет ослепления терапии, и исследование будет проводиться как открытое исследование, как стандарт для клинических испытаний интерферона.

5. ОЦЕНКА И ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 5.1 Время и расписание мероприятий 5.1.1. Скрининговый визит (дни - 45-1) 5.1.2. Базовые оценки (день 1) 5.1.3. Оценка лечения (со 2-го дня по 48-ю неделю) 5.1.4. Последующие посещения (FU) без пегилированного интерферона: FU-недели с 1 по 24

5.2 Клинические лабораторные тесты Гематология: Общий анализ крови (ОАК), протромбиновое время и международное нормализованное отношение (МНО) Биохимический анализ: креатинин, альбумин, щелочная фосфатаза, аспартатаминотрансфераза, аланинтрансаминаза, лактатдегидрогеназа, общий билирубин, креатинфосфокиназа, альфафетопротеин, ( тиреостимулирующий гормон и свободный Т4 для пациентов, получающих ПЕГ-ИФН) Анализ мочи: белок, кровь, глюкоза Вирусная серология: HBeAg, анти-HBe, HBsAg, qHBsAg и анти-HBs

6.0 Оценка эффективности Качественный HBeAg Anti-HBe качественный HBsAg качественный HBsAg количественный ДНК HBV (ПЦР в реальном времени)