Eficacia de cambiar o agregar interferón pegilado en pacientes con hepatitis B crónica en terapia antiviral oral a largo plazo (SWAP)

1. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS El PEG-IFN como agente inmunomodulador podría potenciar la eficacia antiviral de los pacientes que reciben terapia con análogos de nucleós(t)idos a largo plazo y mejorar los indicadores tempranos de eficacia, la pérdida de HBeAg y la reducción de qHBsAg. Este estudio también evaluará si el complemento en comparación con el cambio de PEG-IFN es superior, si es que lo es.
2. DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un estudio aleatorizado, abierto, con control activo para evaluar la seguridad y la eficacia de la pérdida o reducción de HBeAg en qHBsAg >1 log en sujetos con hepatitis B crónica tratados con análogos de nucleós(t)idos que recibirán tratamiento con PEG (A), cambie a PEG (B) o continúe con el análogo de nucleós(t)ido (C) durante 48 semanas. Los pacientes aleatorizados al Grupo B tendrán un período de superposición de un mes cuando cambien de la monoterapia existente con NA a PEG. Esto es para evitar el rebote viral durante el cambio. Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 2:2:1 a uno de los 3 brazos de tratamiento A, B y C. Los brazos A y B son brazos experimentales. El brazo C es el brazo de control.
3. POBLACIÓN DEL ESTUDIO Se inscribirán aproximadamente 255 sujetos en este estudio.

3.1 Criterios de inclusión

Para participar en este estudio, se deben cumplir los siguientes criterios de inclusión:

• Edad 21 - 70 años (inclusive)
• Sujetos masculinos o femeninos con hepatitis B crónica (es decir, presencia de HBsAg o ADN del VHB positivo durante al menos 6 meses.
• Con cualquier NA (lamivudina, adefovir, entecavir o tenofovir) durante ≥ 1 año
• ADN del VHB no detectado en la selección
• El paciente acordó no tomar ningún otro fármaco en investigación o antiviral sistémico, citotóxico, corticosteroide, agentes inmunomoduladores o remedios tradicionales chinos a menos que esté clínicamente indicado.
• El paciente puede dar su consentimiento por escrito antes del inicio del estudio y cumplir con los requisitos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa (ß-HCG) realizada dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia.

3.2 Criterios de exclusión

Para participar en este estudio, no se deben cumplir los siguientes criterios de exclusión:

• Paciente que está tomando telbivudina.
• Evidencia de enfermedad hepática descompensada definida como bilirrubina directa (conjugada) >1.2xLSN, tiempo de protrombina (PT) >1.5x límite superior normal (LSN), albúmina sérica <35 g/L o antecedentes de descompensación hepática clínica (p. ascitis, encefalopatía, hemorragia varicosa).
• Evidencia de carcinoma hepatocelular.
• Coinfección activa con anticuerpos contra el VIH o anticuerpos contra el VHC o positividad para anticuerpos contra el VHD.
• Presencia de resistencia viral definida como avance virológico (>1 log de aumento en el ADN del VHB desde el nadir) y presencia de mutaciones de resistencia viral en el momento de la selección
• Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 X 109/L o plaquetas <90 x 109/L o hemoglobina <13 g/dL para hombres o <12 g/dL para mujeres
• Creatinina >1,5 veces el límite superior de lo normal o aclaramiento de creatinina <60 ml/min (realizado por un laboratorio central)
• Enfermedad tiroidea no controlada definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) >1.2xULN o 0.8xLLN o disfunción tiroidea.
• Cualquier interferón, inmunomoduladores, agentes citotóxicos sistémicos o corticosteroides sistémicos dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al ensayo.
• Abuso de sustancias activas tal como se define en el DSM-IV, Criterios de diagnóstico para el abuso de drogas y alcohol (apéndice 1), que, en opinión del investigador, haría que el candidato no fuera apropiado para participar en este estudio.
• Antecedentes de enfermedad psiquiátrica clínicamente relevante, convulsiones, disfunción del sistema nervioso central, enfermedad cardíaca, renal o hematológica preexistente grave o enfermedad médica que, en opinión del investigador, podría interferir con el tratamiento.
• Historia de las enfermedades autoinmunes.
• Trastornos oftalmológicos como retinopatía, manchas algodonosas, trastorno del nervio óptico, hemorragia retiniana o cualquier otra anomalía clínicamente significativa.
• Enfermedades pulmonares crónicas (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, sarcoidosis).
• Enfermedad maligna dentro de los 5 años posteriores al ingreso al ensayo.
• Mujeres que están embarazadas y que no están practicando medidas adecuadas de control de la natalidad, o que están amamantando

4.1 Tratamiento del estudio

Producto, dosis y modo de administración:

Peginterferón α-2b (PEG), 1,5 μg/kg, se administrará semanalmente mediante inyección subcutánea durante el período de tiempo especificado (ver Diseño del estudio, Brazos A y B). Pegintron® (MSD Farmacéuticos). La dosificación se determinará en función del régimen de dosificación recomendado indicado en el folleto del producto Pegintron proporcionado por MSD Pharmaceuticals.

Terapia de referencia, dosis y modo de administración:

Los pacientes recibirán su terapia actual con análogos de nucleósidos que comprende lamivudina 100 mg al día, adefovir 10 mg al día, entecavir 0,5 mg o 1,0 mg al día o tenofovir 300 mg al día (o combinaciones de los mismos), todos tomados como medicación oral. Estos no serán proporcionados por el protocolo del estudio.

4.2 Método de asignación de sujetos a un tratamiento La asignación al azar se realizará mediante códigos aleatorios generados por computadora (realizados por el Instituto de Investigación Clínica de Singapur) con una secuencia de asignación enmascarada. La aleatorización entre los brazos de tratamiento se estratificará según el estado de HBeAg, el tipo de análogo de nucleósido (t) y la puntuación de fibroscan (<8,8 o ≥8,8) para garantizar una distribución equitativa entre los 3 grupos de tratamiento.

4.3 Cegamiento/Desenmascaramiento No habrá cegamiento de la terapia y el estudio se llevará a cabo como un estudio abierto como es estándar para los ensayos clínicos de interferón.

5. EVALUACIONES Y PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO 5.1 Horario y horario del evento 5.1.1. Visita de Selección (Días - 45 a 1) 5.1.2. Evaluaciones de referencia (día 1) 5.1.3. Evaluaciones del tratamiento (día 2 a la semana 48) 5.1.4. Visitas de seguimiento (FU) libres de interferón pegilado: FU-Semana 1 a 24

5.2 Pruebas de Laboratorio Clínico Hematología: Hemograma completo (FBC), tiempo de protrombina y razón internacional normalizada (PT INR) Química: creatinina, albúmina, fosfatasa alcalina, aspartato transaminasa, alanina transaminasa, lactato deshidrogenasa, bilirrubina total, creatina fosfoquinasa, alfafetoproteína, ( hormona estimulante de la tiroides y T4 libre para pacientes con PEG-IFN) Análisis de orina: proteína, sangre, glucosa Serología viral: HBeAg, anti-HBe, HBsAg, qHBsAg y anti-HBs

6.0 Evaluaciones de eficacia HBeAg cualitativo Anti-HBe cualitativo HBsAg cualitativo HBsAg cuantitativo VHB ADN (PCR en tiempo real)