Skuteczność zamiany lub dołączenia pegylowanego interferonu u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B podczas długotrwałej doustnej terapii przeciwwirusowej (SWAP)

1. HIPOTEZA I CELE PEG-IFN jako środek immunomodulujący może zwiększyć skuteczność przeciwwirusową pacjentów stosujących długotrwałą terapię analogami nukleozydów i poprawić wczesne wskaźniki skuteczności, utratę HBeAg i redukcję qHBsAg. To badanie sprawdzi również, czy dodatek w porównaniu z przełącznikiem PEG-IFN jest lepszy, jeśli w ogóle.
2. PROJEKT BADANIA Jest to randomizowane, otwarte badanie z aktywną kontrolą, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności utraty HBeAg lub zmniejszenia qHBsAg >1 log u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B leczonych analogami nukleozydów, którzy będą leczeni dodatkowo PEG (A), zmiana na PEG (B) lub kontynuowanie analogu nukleozydowego (C) przez 48 tygodni. Pacjenci przydzieleni losowo do Grupy B będą mieli miesięczny okres pokrywania się podczas zmiany z istniejącej NA na monoterapię PEG. Ma to na celu zapobieżenie ponownemu nawrotowi wirusa podczas zmiany. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 2:2:1 do jednej z 3 grup terapeutycznych A, B i C. Grupy A i B to grupy eksperymentalne. Ramię C jest ramieniem kontrolnym.
3. BADANA POPULACJA Około 255 osób zostanie włączonych do tego badania.

3.1 Kryteria włączenia

Aby wziąć udział w tym badaniu, należy spełnić następujące kryteria włączenia:

• Wiek 21 - 70 lat (włącznie)
• Mężczyźni lub kobiety z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (tj. obecność HBsAg lub HBV DNA przez co najmniej 6 miesięcy).
• Na jakimkolwiek NA (lamiwudyna, adefowir, entekawir lub tenofowir) przez ≥ 1 rok
• DNA HBV niewykryte podczas badań przesiewowych
• Pacjent zgodził się nie przyjmować żadnych innych leków eksperymentalnych ani ogólnoustrojowych leków przeciwwirusowych, cytotoksycznych, kortykosteroidów, środków immunomodulujących ani tradycyjnych chińskich leków, chyba że istnieją wskazania kliniczne.
• Pacjent jest w stanie wyrazić pisemną zgodę przed rozpoczęciem badania i zastosować się do wymagań badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu (ß-HCG) wykonanego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia

3.2 Kryteria wykluczenia

Aby wziąć udział w tym badaniu, nie można spełnić następujących kryteriów wykluczenia:

• Pacjent przyjmujący telbiwudynę.
• Dowody na niewyrównaną chorobę wątroby definiowane jako stężenie bilirubiny bezpośredniej (skoniugowanej) >1,2 x GGN, czas protrombinowy (PT) >1,5 x górna granica normy (GGN), stężenie albuminy w surowicy <35 g/l lub wcześniejsza kliniczna dekompensacja czynności wątroby w wywiadzie (np. wodobrzusze, encefalopatia, krwotok z żylaków).
• Dowody raka wątrobowokomórkowego.
• Aktywna koinfekcja z przeciwciałami HIV lub przeciwciałami HCV lub przeciwciałami przeciwko HDV.
• Obecność oporności wirusowej zdefiniowana jako przełom wirusologiczny (wzrost DNA HBV o >1 log od nadiru) oraz obecność mutacji oporności wirusowej w czasie badania przesiewowego
• Bezwzględna liczba neutrofilów <1,5 x 109/l lub płytki krwi <90 x 109/l lub hemoglobina <13 g/dl dla mężczyzn lub <12 g/dl dla kobiet
• Kreatynina >1,5 razy górna granica normy lub klirens kreatyniny <60 ml/min (wykonywane przez laboratorium centralne)
• Niekontrolowana choroba tarczycy zdefiniowana jako poziom hormonu tyreotropowego (TSH) >1,2xGGN lub 0,8xGGN lub dysfunkcja tarczycy.
• Jakikolwiek interferon, immunomodulatory, ogólnoustrojowe środki cytotoksyczne lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Nadużywanie substancji czynnych w rozumieniu DSM-IV, Kryteria diagnostyczne nadużywania narkotyków i alkoholu (załącznik 1), które zdaniem badacza czyniłoby kandydata nieodpowiednim do udziału w tym badaniu.
• Historia klinicznie istotnej choroby psychicznej, drgawek, dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego, wcześniej istniejącej ciężkiej choroby serca, nerek, hematologicznej lub choroby medycznej, która w opinii badacza może zakłócać terapię.
• Historia chorób autoimmunologicznych.
• Zaburzenia okulistyczne, takie jak retinopatia, plamki waty, zaburzenia nerwu wzrokowego, krwotok siatkówkowy lub inne istotne klinicznie nieprawidłowości.
• Przewlekłe choroby płuc (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc, zwłóknienie płuc, sarkoidoza).
• Choroba nowotworowa w ciągu 5 lat od rozpoczęcia badania.
• Kobiety w ciąży, które nie stosują odpowiednich środków kontroli urodzeń lub karmią piersią

4.1 Leczenie w ramach badania

Produkt, dawka i sposób podawania:

Peginterferon α-2b (PEG), 1,5 μg/kg, będzie podawany co tydzień we wstrzyknięciu podskórnym przez określony czas (patrz Projekt badania, ramiona A i B). Pegintron® (MSD Pharmaceuticals). Dawkowanie zostanie określone na podstawie zalecanego schematu dawkowania podanego w broszurze produktu Pegintron dostarczonej przez firmę MSD Pharmaceuticals.

Terapia referencyjna, dawka i sposób podawania:

Pacjenci będą otrzymywać dotychczasową terapię analogami nukleozydów(t) obejmującą lamiwudynę w dawce 100 mg na dobę, adefowir w dawce 10 mg na dobę, entekawir w dawce 0,5 mg lub 1,0 mg na dobę lub tenofowir w dawce 300 mg na dobę (lub ich kombinacje), wszystkie przyjmowane jako leki doustne. Nie będą one zawarte w protokole badania.

4.2 Metoda przydzielania pacjentów do leczenia Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą generowanych komputerowo losowych kodów (przeprowadzanych przez Singapurski Instytut Badań Klinicznych) z zamaskowaną sekwencją przydziału. Randomizacja w grupach terapeutycznych zostanie podzielona na straty według statusu HBeAg, typu analogu nukleozydu(t) i wyniku fibroscanu (<8,8 lub ≥8,8), aby zapewnić równy rozkład w 3 grupach terapeutycznych.

4.3 Zaślepienie/odślepienie Terapia nie będzie zaślepiona, a badanie zostanie przeprowadzone jako badanie otwarte, zgodnie ze standardem badań klinicznych interferonu.

5. OCENY I PROCEDURY STUDIÓW 5.1 Czas i harmonogram wydarzeń 5.1.1. Wizyta przesiewowa (dni - 45 do 1) 5.1.2. Oceny bazowe (dzień 1) 5.1.3. Ocena leczenia (od dnia 2 do tygodnia 48) 5.1.4. Wizyty kontrolne (FU) bez pegylowanego interferonu: FU — tydzień od 1 do 24

5.2 Kliniczne testy laboratoryjne Hematologia: pełna morfologia krwi (FBC), czas protrombinowy i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (PT INR) Chemia: kreatynina, albumina, fosfataza alkaliczna, transaminaza asparaginianowa, transaminaza alaninowa, dehydrogenaza mleczanowa, bilirubina całkowita, fosfokinaza kreatynowa, alfafetoproteina, ( hormon tyreotropowy i wolny T4 dla pacjenta na PEG-IFN) Analiza moczu: białko, krew, glukoza Serologia wirusowa: HBeAg, anty-HBe, HBsAg, qHBsAg i anty-HBs

6.0 Ocena skuteczności HBeAg jakościowy Anty-HBe jakościowy HBsAg jakościowy HBsAg ilościowy HBV DNA (PCR w czasie rzeczywistym)