Effekten av å bytte eller legge til pegylert interferon hos pasienter med kronisk hepatitt B på langvarig oral antiviral terapi (SWAP)

1. HYPOTESE OG MÅL PEG-IFN som et immunmodulerende middel kan potensere den antivirale effekten til pasienter på langsiktig nukleos(t)ide-analogterapi og forbedre tidlige indikatorer for effekt, HBeAg-tap og reduksjon i qHBsAg. Denne studien vil også teste om add-on sammenlignet med switch PEG-IFN er overlegen, hvis i det hele tatt.
2. STUDIEDESIGN Dette er en randomisert, åpen, aktiv-kontrollert studie for å evaluere sikkerheten og effekten av HBeAg-tap eller reduksjon i qHBsAg >1 log in nucleos(t)ide-analog behandlede kroniske hepatitt B-personer som vil bli behandlet med tillegg PEG (A), bytt til PEG (B) eller fortsatt nukleos(t)ide-analog (C) i 48 uker. Pasienter randomisert til arm B vil ha en overlappingsperiode på én måned ved bytte fra eksisterende NA til PEG monoterapi. Dette er for å forhindre viral rebound under byttet. Pasientene vil bli randomisert i forholdet 2:2:1 til en av de 3 behandlingsarmene A, B og C. Armene A og B er eksperimentelle armer. Arm C er kontrollarmen.
3. STUDIEBEFOLKNING Omtrent 255 personer vil bli registrert i denne studien.

3.1 Inkluderingskriterier

For å delta i denne studien må følgende inklusjonskriterier være oppfylt:

• Alder 21 - 70 år (inkludert)
• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner med kronisk hepatitt B (dvs. tilstedeværelse av positivt HBsAg eller HBV DNA i minst 6 måneder.
• På alle NA (lamivudin, adefovir, entecavir eller tenofovir) i ≥ 1 år
• HBV DNA uoppdaget ved screening
• Pasienten har gått med på å ikke ta andre undersøkelsesmedisiner eller systemiske antivirale, cytotoksiske, kortikosteroider, immunmodulerende midler eller tradisjonelle kinesiske midler med mindre det er klinisk indisert.
• Pasienten kan gi skriftlig samtykke før studiestart og oppfylle studiekravene.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin (ß-HCG) graviditetstest innen 14 dager etter oppstart av behandlingen

3.2 Eksklusjonskriterier

For å delta i denne studien må følgende eksklusjonskriterier ikke oppfylles:

• Pasient som er på telbivudin.
• Bevis for dekompensert leversykdom definert som direkte (konjugert) bilirubin >1,2xULN, protrombintid (PT) >1,5x øvre normalgrense (ULN), serumalbumin <35 g/L, eller tidligere klinisk leverdekompensasjon (f.eks. ascites, encefalopati, variceal blødning).
• Bevis på hepatocellulært karsinom.
• Aktiv samtidig infeksjon med HIV-antistoff eller HCV-antistoff eller HDV-antistoffpositivitet.
• Tilstedeværelse av viral resistens definert som virologisk gjennombrudd (>1 log økning i HBV DNA fra nadir) og tilstedeværelse av virale resistensmutasjoner på tidspunktet for screening
• Absolutt nøytrofiltall <1,5 x 109/l eller blodplater <90 x 109/l eller hemoglobin <13 g/dL for menn eller <12 g/dL for kvinner
• Kreatinin >1,5 ganger øvre grense for normal eller kreatininclearance <60 ml/min (utført av sentral lab)
• Ukontrollert skjoldbruskkjertelsykdom definert som thyreoideastimulerende hormon (TSH) >1,2xULN eller 0,8xLLN eller skjoldbruskdysfunksjon.
• Eventuelle interferoner, immunmodulatorer, systemiske cytotoksiske midler eller systemiske kortikosteroider innen 6 måneder før prøvestart.
• Aktivt rusmisbruk som definert av DSM-IV, Diagnostiske kriterier for rus- og alkoholmisbruk (vedlegg 1), som etter utrederens oppfatning vil gjøre kandidaten upassende for å delta i denne studien.
• Anamnese med klinisk relevant psykiatrisk sykdom, anfall, dysfunksjon i sentralnervesystemet, alvorlig allerede eksisterende hjerte-, nyre-, hematologisk sykdom eller medisinsk sykdom som etter etterforskerens mening kan forstyrre behandlingen.
• Historie om autoimmune sykdommer.
• Oftalmologiske lidelser som retinopati, bomullsflekker, optisk nervesykdom, retinal blødning eller andre klinisk signifikante abnormiteter.
• Kroniske lungesykdommer (f.eks. kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom, lungefibrose, sarkoidsis).
• Ondartet sykdom innen 5 år etter inntreden i prøven.
• Kvinner som er gravide og som ikke praktiserer tilstrekkelig prevensjon, eller som ammer

4.1 Studiebehandling

Produkt, dose og administrasjonsmåte:

Peginterferon α-2b (PEG), 1,5 μg/kg, vil bli administrert ukentlig ved subkutan injeksjon i den angitte tidsperioden (se studiedesign, arm A og B). Pegintron® (MSD Pharmaceuticals). Doseringen vil bli bestemt basert på det anbefalte doseringsregimet angitt i Pegintron-produktbrosjyren levert av MSD ​​Pharmaceuticals.

Referanseterapi, dose og administrasjonsmåte:

Pasienter vil gå på sin eksisterende nukleosid(t)e-analogbehandling som omfatter lamivudin 100 mg daglig, adefovir 10 mg daglig, entecavir 0,5 mg eller 1,0 mg daglig eller tenofovir 300 mg daglig, (eller kombinasjoner derav) alt tatt som oral medisin. Disse vil ikke bli gitt av studieprotokollen.

4.2 Metode for å tilordne subjekter til en behandling Randomisering vil bli utført av datamaskingenererte tilfeldige koder (utført av Singapore Clinical Research Institute) med en maskert tildelingssekvens. Randomisering på tvers av behandlingsarmer vil bli stratifisert etter HBeAg-status, type nukleosid(t)-analog og fibroskanscore (<8,8 eller ≥8,8) for å sikre lik fordeling på tvers av de 3 behandlingsgruppene.

4.3 Blinding/fjerning Det vil ikke være noen blinding av behandlingen, og studien vil bli utført som en åpen studie som er standard for kliniske interferonstudier.

5. STUDIEVURDERINGER OG PROSEDYRER 5.1 Tidsplan og hendelsesplan 5.1.1. Screeningbesøk (dager - 45 til 1) 5.1.2. Baseline-vurderinger (dag 1) 5.1.3. Behandlingsvurderinger (dag 2 til uke 48) 5.1.4. Pegylert-interferon-fri oppfølging (FU) besøk: FU-uke 1 til 24

5.2 Kliniske laboratorietester Hematologi: Full blodtelling (FBC), protrombintid og internasjonalt normalisert forhold (PT INR) Kjemi: kreatinin, albumin, alkalisk fosfatase, aspartattransaminase, alanintransaminase, laktatdehydrogenase, total bilirubin, kreatinfosfokinase, (alfafetoproteinase, skjoldbruskkjertelstimulerende hormon og gratis T4 for pasient på PEG-IFN) Urinalyse: Protein, blod, glukose Viral serologi: HBeAg, anti-HBe, HBsAg, qHBsAg og anti-HBs

6.0 Effektvurderinger HBeAg kvalitativ Anti-HBe kvalitativ HBsAg kvalitativ HBsAg kvantitativ HBV DNA (sanntids PCR)